ECA sobre abordaje robótico versus endolaparoscópico para la coledocolitiasis difícil

Fondo

(i) Antecedentes

La enfermedad de cálculos biliares es una enfermedad de identidad muy común en los países desarrollados, que causa una gran carga de salud. Hay una estimación de 20 a 25 millones de adultos diagnosticados con enfermedad de cálculos biliares anualmente, lo que resultó en más de 260 000 hospitalizaciones por colecistitis en el año 2000 en EE. UU. En Asia, la tasa de prevalencia oscila entre el 5% y el 20% de la población. El cálculo del conducto biliar común (CBD, por sus siglas en inglés) (coledocolitiasis) ocurre cuando hay una migración del cálculo de la vesícula biliar al CBD en hasta el 22 % de los casos. La colangitis aguda y la pancreatitis biliar aguda resultantes conducen a una morbilidad y mortalidad sustanciales en los pacientes. Tradicionalmente, la coledocolitiasis se puede tratar con éxito mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) terapéutica con colecistectomía de intervalo en el 85 % de los pacientes. Sin embargo, la CPRE estándar no elimina la coledocolitiasis en alrededor del 15 % de los pacientes, y estos casos se denominan "coledocolitiasis difícil".

De acuerdo con la guía de la Sociedad Europea de Endoscopia Gastrointestinal, la coledocolitiasis difícil puede tratarse mediante un abordaje endolaparoscópico en dos etapas o abordajes quirúrgicos en una etapa. El abordaje endolaparoscópico en dos etapas implica la CPRE utilizando técnicas endoscópicas avanzadas de limpieza de cálculos con colecistectomía laparoscópica (LC) de intervalo en dos semanas. Por otro lado, el abordaje quirúrgico en un tiempo se lleva a cabo mediante la exploración del colédoco con colecistectomía simultánea por método mínimamente invasivo o abierto. Potencialmente, este último tiene la ventaja de tratar dos identidades de enfermedades (coledocolitiasis y cálculos biliares) mediante una sola operación bajo anestesia general. Según la guía, si se procede a un abordaje endolaparoscópico en dos tiempos o quirúrgico en un tiempo todavía se requiere evidencia de alto nivel.

(ii) Brecha de investigación

Con diferencia, la mayoría de los centros adaptan el abordaje endolaparoscópico secuencial en dos etapas para la coledocolitiasis difícil y reservan la LCBDE en una etapa más la CL para pacientes seleccionados. En 2016 se publicó una revisión Cochrane de 16 ensayos clínicos aleatorizados que compararon los enfoques endoscópico y quirúrgico para el tratamiento de la coledocotiliasis en 1758 pacientes.5 No hubo diferencia en la tasa de mortalidad, morbilidad y eliminación de cálculos entre el abordaje laparoscópico en una etapa y el abordaje endolaparoscópico en dos etapas. Más recientemente, otro metanálisis de estudios que compararon estos dos enfoques mostró resultados diferentes. El abordaje endolaparoscópico en dos etapas tuvo una mayor tasa de eliminación de cálculos del colédoco, una menor tasa de fuga de bilis posoperatoria y una mayor tasa de pancreatitis que el abordaje laparoscópico en una etapa, lo que podría ayudar a acortar la estancia hospitalaria. Un crítico importante es que la naturaleza de la coledocolitiasis, ya sea coledocolitiasis difícil o no, se definió de manera deficiente en todos esos estudios aleatorios. La heterogeneidad resultante en la selección de pacientes hace que los resultados de estos estudios sean difíciles de comparar y generar conclusiones convincentes. Por lo tanto, se necesita un ensayo clínico aleatorizado bien diseñado que compare el abordaje endolaparoscópico en dos etapas con el abordaje mínimamente invasivo en una etapa para la coledocolitiasis difícil con una tasa de eliminación clara de los cálculos como medida de resultado primaria.

Con el avance del sistema robótico da Vinci, hay cámaras duales tridimensionales que brindan una vista intraoperatoria de alta calidad y 7 grados de libertad de los instrumentos robóticos. El sistema es capaz de hacer frente a procedimientos quirúrgicos hepatobiliares complejos, especialmente aquellos procedimientos que implican técnicas de sutura intracorpóreas. Para abordar la coledocolitiasis difícil, la exploración robótica del conducto biliar común (RCBDE) en una etapa y la colecistectomía robótica (RC) podrían ser un método eficaz con una alta tasa de éxito y pocas complicaciones. Ji et al. publicaron la primera serie de RCBDE en una etapa más RC en 5 pacientes. No hubo conversión a cirugía laparoscópica o abierta. Un paciente desarrolló una complicación torácica. La estancia hospitalaria media fue de 5,8 días y la tasa de eliminación de cálculos fue del 100%. Alkhamesi et al. compararon RCBDE con cirugía abierta en un estudio retrospectivo. El abordaje robótico planteó la ventaja de una estancia hospitalaria más corta en comparación con el abordaje abierto. De la declaración de consenso de la Asociación Europea de Cirujanos Endoscópicos, la asistencia robótica puede facilitar la cirugía biliar compleja, incluida la RCBDE. Teóricamente, el RCBDE en una etapa más RC es superior al abordaje endolaparoscópico tradicional en dos etapas para la coledocolitiasis difícil debido a las siguientes dos razones.

1. El enfoque robótico de una etapa puede lograr una tasa de eliminación de cálculos mucho más alta que el enfoque endolaparoscópico de dos etapas. Potencialmente, el procedimiento de una sola etapa puede tener una tasa de eliminación de cálculos de casi el 100 %, ya que elimina tanto los cálculos biliares como la coledocolitiasis en una sola cirugía. Por el contrario, el enfoque en dos etapas puede tener un desfase entre la CPRE terapéutica inicial y la CL de intervalo. Siempre existe la posibilidad de que los cálculos migren al CBD durante el período de espera para la LC.
2. Con la ayuda de instrumentos robóticos, el cierre de la apertura del colédoco se puede realizar de forma segura sin el riesgo de fuga de bilis posoperatoria, que ocurre en alrededor del 5 % de los LCBDE.

(iii) Novedad del estudio propuesto Hasta el momento, no existe ningún ensayo clínico prospectivo del registro de ensayos clínicos proporcionado por la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. para probar la hipótesis de que el abordaje robótico en una etapa es superior al abordaje endolaparoscópico en dos etapas. para la coledocolitiasis difícil. Por lo tanto, el investigador principal propone un ensayo aleatorizado de un solo centro (ensayo REAL) con el objetivo principal de probar la superioridad del abordaje robótico en una etapa sobre el abordaje endolaparoscópico en dos etapas para la coledocolitiasis difícil, con la medida de resultado primaria de la tasa de eliminación de cálculos.

(iv) Datos preliminares El promedio de CPRE realizadas en el centro del investigador principal supera las 700 por año en los últimos 3 años. De la base de datos recopilada prospectivamente sobre el manejo de la coledocolitiasis difícil en el centro del investigador principal entre 2018 y 2020, hubo 362 pacientes con coledocolitiasis difícil tratados mediante CPRE terapéutica (dilatación papilar endoscópica con balón grande y/o litotricia mecánica y/o colangioscopia asistida). litotricia). La mediana del número de sesiones fue de 3 (rango 2 - 8). La tasa de complicaciones post-CPRE fue del 26,7%, incluyendo pancreatitis aguda (14%), sangrado de papilotomía (9,1%) y perforación intestinal (3,5%). No hubo mortalidad hospitalaria. La colecistectomía de intervalo se puede completar en 223 pacientes (61,6%). Entre estos pacientes sometidos a CPRE más colecistectomía de intervalo, la tasa de eliminación de cálculos fue del 78,4 %. Durante el mismo período de estudio, hubo 20 pacientes que recibieron RCBDE en una etapa más RC. No hubo mortalidad hospitalaria. La tasa de complicaciones posoperatorias fue mucho más baja que la del abordaje endolaparoscópico en dos tiempos (5 % frente a 26,7 %). La tasa de eliminación de cálculos fue del 100%, que fue mucho más alta que el enfoque en dos etapas. La mediana de estancia hospitalaria fue de 4 días (rango 3 - 7 días). (Datos no publicados) A partir de estos resultados preliminares, es obvio que el abordaje robótico en una etapa es superior al abordaje endolaparoscópico en dos etapas, en términos de mayor eliminación de cálculos y menores complicaciones relacionadas con el procedimiento.

Plan de Investigación y Metodología

Diseño del estudio: ensayo aleatorizado de un solo centro

Centro implicado: Departamento de Cirugía, Universidad China de Hong Kong

Los criterios de inclusión y exclusión:

Se reclutarán para el ensayo pacientes consecutivos con coledocolitiasis difícil recién diagnosticada mediante estudios radiológicos de diagnóstico (ultrasonografía o tomografía computarizada o colangiografía por resonancia magnética). Se realizará una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) inicial para confirmar el diagnóstico de coledocolitiasis difícil y se insertará temporalmente un stent biliar plástico para evitar la obstrucción biliar. Los siguientes son criterios de inclusión:

1. Definición de coledocolitiasis difícil: tamaño del cálculo > 1,5 cm, y/o múltiples cálculos > 3, y/o conducto biliar común (CBD) distal estrecho y angulado (< 135o)
2. CPRE de diagnóstico con canulación profunda de CBD exitosa y colocación de stent temporal de CBD
3. Sin antecedentes de colecistectomía con diagnóstico provisional de coledocolitiasis originada por enfermedad de cálculos biliares
4. Condición general apta para anestesia tanto para CPRE terapéutica avanzada como para cirugía robótica

Serán excluidos los siguientes pacientes:

1. Historia de colangitis piógena recurrente
2. Colocación de stent biliar endoscópica fallida por CPRE inicial
3. Complicaciones (pancreatitis aguda, sangrado por papilotomía o perforación intestinal) de la CPRE inicial
4. Cirugía abdominal superior previa, incluida la gastrectomía
5. Estado general no apto para anestesia.

Aleatorización:

Los pacientes, con su consentimiento, serán reclutados para participar por los investigadores después de considerar los criterios de inclusión y exclusión. La asignación del tratamiento a los pacientes elegibles seguirá un programa de aleatorización. Un total de 90 pacientes serán aleatorizados 1:1 a uno de los dos brazos de tratamiento:

1. Grupo robótico: los pacientes reciben exploración robótica del conducto biliar común en una etapa y colecistectomía robótica simultánea
2. Grupo endo-laparoscópico: los pacientes reciben CPRE terapéutica en dos tiempos y colecistectomía laparoscópica de intervalo

El calendario de aleatorización será generado por el Centro de Ensayos Clínicos (CTC) del centro del investigador principal, antes del inicio del estudio. La aleatorización en bloques se utiliza para mantener un buen equilibrio en cada grupo de tratamiento. La lista de aleatorización se guardará en un juego de sobres a prueba de manipulaciones. Los sobres serán idénticos y sellados. En cada sobre se imprimirá el identificador del ensayo con un número secuencial y en el interior se incluirá la asignación del tratamiento. Los sobres se abrirán para revelar el tratamiento de asignación un día antes de la cirugía.

Investigaciones y evaluaciones previas al tratamiento:

Todos los pacientes se someten a las siguientes investigaciones y evaluaciones previas al tratamiento:

1. Análisis de sangre: hemograma completo, pruebas de función hepática y renal, perfil de coagulación, antígeno carcinoembrionario sérico
2. Imágenes radiológicas: tomografía computarizada o resonancia magnética del abdomen para excluir la posibilidad de colangitis piógena recurrente y causa maligna de obstrucción biliar
3. ECG y / u otra evaluación cardíaca según lo solicite el anestesista para la evaluación de anestesia general

Procedimientos de tratamiento

Grupo robótico:

Bajo anestesia general, se insertarán cuatro trocares robóticos de 8 mm y un trocar auxiliar laparoscópico de 5 mm y se creará un neumoperitoneo. Primero se realiza un abordaje convencional de colecistectomía robótica con disección del triángulo de Calot y extracción de la vesícula biliar del lecho hepático. Luego, el conducto cístico se retrae lateralmente para facilitar la exposición de la pared anterior del conducto biliar común (CBD). Posteriormente, el CBD se abre longitudinalmente durante aproximadamente 1,5 cm con unas tijeras robóticas. Si se encuentra coledocolitiasis (cálculo de CBD) sobre el sitio de la coledocotomía, se extraerá directamente con fórceps robóticos. De lo contrario, se insertará un coledocoscopio flexible de 5 mm en el colédoco a través del sitio de la coledocotomía para identificar el cálculo, que se extraerá mediante lavado con solución salina estéril, canastilla para cálculos o litotricia electrohidráulica. El aclaramiento ductal se confirmará mediante un examen coledocoscópico desde el colédoco inferior hasta los conductos intrahepáticos izquierdo y derecho. El stent biliar de plástico intraluminal, que se insertó antes del procedimiento, se dejará in situ. El conducto cístico se divide y se extrae la vesícula biliar. El sitio de coledocotomía se cerrará con suturas reabsorbibles separadas, preferiblemente 5/0 PDS. Se colocará un drenaje abdominal Fr 21 en el espacio subhepático derecho para observar la fuga de bilis posoperatoria.

Grupo endo-laparoscópico:

El proceso de tratamiento se inició con la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) terapéutica de primera etapa bajo anestesia general o control anestésico monitorizado. Con el paciente en decúbito prono, la CPRE se realiza con un endoscopio de vista lateral. La esfinterotomía endoscópica se realiza a través de un esfinterotomo con bisturí, que corta la papila a lo largo del stent biliar plástico anterior. Luego se retira el stent biliar de plástico y se agranda el lado de la esfinterotomía mediante dilatación papilar endoscópica con globo grande. A continuación, la coledocolitiasis se eliminará mediante litotricia mecánica y/o litotricia asistida por colangioscopia. Si es necesario, se programarán sesiones en serie de CPRE terapéuticas hasta que se confirme la eliminación ductal del colédoco mediante colangiografía con oclusión con balón. Se insertará un stent biliar plástico temporal para asegurar el drenaje biliar mientras se espera la colecistectomía.

La colecistectomía laparoscópica se organizará como procedimiento de segunda etapa en un intervalo de 2 a 4 semanas después de la CPRE de primera etapa. El procedimiento se realizará de manera estándar.22

Manejo perioperatorio El manejo perioperatorio de todos los pacientes reclutados está estandarizado. Todos los pacientes reciben antibióticos de amplio espectro durante el postoperatorio. Para el grupo robótico, la atención es observar la fuga de bilis posoperatoria examinando el contenido del drenaje abdominal, que se retirará si no hay evidencia de fuga de bilis en 2-3 días después de la cirugía. La monitorización rutinaria de la función hepática se lleva a cabo hasta el alta del paciente. Para el grupo endolaparoscópico, la atención es buscar complicaciones de la CPRE terapéutica, que incluyen pancreatitis aguda (amilasa sérica elevada), sangrado por papilotomía (evidencia de heces alquitranadas o hematemesis y disminución del nivel de hemoglobina) y perforación intestinal (peritonitis aguda). Las complicaciones posteriores a la CPRE se tratarán en consecuencia. Después de la colecistectomía laparoscópica de segunda etapa, los pacientes serán observados de forma rutinaria.

Evaluaciones postoperatorias:

1. Función hepática: bioquímica hepática y perfil de coagulación en los días 1, 3 y 7 después de la cirugía para evaluar los cambios en la función hepática

2. Morbilidades postoperatorias según la clasificación de Clavien-Dindo23

   1. Grupo robótico: fuga biliar postoperatoria, complicación pulmonar
   2. Grupo endolaparoscópico: complicaciones post-CPRE (pancreatitis aguda, sangrado postpapilotomia y perforación intestinal)
3. Mortalidad operatoria (mortalidad a los 30 días) y mortalidad hospitalaria (cualquier muerte dentro del mismo ingreso para cirugía)
4. En ambos grupos, la CPRE posterior al procedimiento se programará en un intervalo de 4 semanas para evaluar la posibilidad de coledocolitiasis residual (es decir, tasa de eliminación de cálculos) y para retirar el stent plástico biliar.
5. La colangiografía por resonancia magnética (CPRM) se programará 3 meses después del procedimiento índice para la evaluación del sistema biliar. Después de completar el período de financiación, la MRCP se organizará en un intervalo de 6 meses hasta 2 años para una evaluación a largo plazo de la posibilidad de recurrencia de cálculos en el conducto biliar común.

Medidas de resultado

El criterio principal de valoración del estudio (medida de resultado) es la tasa de eliminación de cálculos, evaluada mediante la CPRE posterior al procedimiento. Se utiliza para el cálculo del tamaño de la muestra. Las medidas de resultado secundarias incluyen la tasa de fuga biliar, las complicaciones posteriores a la CPRE y otras complicaciones de grado IIIA o superior según la clasificación de Clavien-Dindo23, la mortalidad a los 30 días, la mortalidad hospitalaria y la estancia hospitalaria total.

Número de pacientes a reclutar y duración esperada del estudio

Sobre la base de una tasa de cálculos informada anteriormente del 84 % después del abordaje endolaparoscópico en dos etapas para la coledocolitiasis y asumiendo un 95 % después del abordaje robótico en una etapa para la misma situación, se diseña un estudio de no inferioridad unilateral con un método no inferior. margen del 10% permitido para el enfoque robótico. Con una potencia del 80 % con un error tipo I (alfa) del 5 %, es necesario reclutar 45 pacientes en cada brazo (90 pacientes en total) en el estudio, lo que permite una tasa de abandono del 15 %. La unidad del investigador principal es un importante centro de referencia para el tratamiento de la enfermedad de cálculos biliares en Hong Kong, con más de 700 casos de coledocolitiasis tratados mediante CPRE cada año. Por lo tanto, se espera que el reclutamiento pueda completarse en unos 33 meses. El último paciente reclutado será observado durante al menos 3 meses después del procedimiento. Por lo tanto, el período total de estudio, incluido el seguimiento, es de 3 años, que también es el período de financiación para la solicitud de subvención. Después de completar el período de financiación, los pacientes reclutados serán seguidos hasta 2 años con investigaciones periódicas del sistema biliar para buscar la recurrencia de cálculos en el conducto biliar común.

Riesgos previsibles del estudio

Este estudio involucra dos enfoques diferentes para el manejo de la coledocolitiasis difícil, que se asocian con diferente grado de morbilidad y mortalidad. La colecistectomía y exploración robótica del colédoco en una etapa tiene riesgos quirúrgicos potenciales de 0,1 % de mortalidad y 5 a 10 % de tasa de complicaciones (sepsis intraabdominal, complicaciones torácicas y complicaciones de heridas). Mientras tanto, el abordaje endolaparoscópico en dos tiempos podría tener complicaciones potenciales relacionadas con la CPRE (~ 5 %) y la colecistectomía laparoscópica de intervalo (~ 5 %). Las complicaciones posteriores a la CPRE incluyen pancreatitis aguda, sangrado gastrointestinal posterior a la papilotomía y perforación intestinal, mientras que las complicaciones posteriores a la colecistectomía incluyen sepsis intraabdominal, complicaciones torácicas y complicaciones de la herida. El riesgo de mortalidad global tras un abordaje endolaparoscópico en dos tiempos sería del 0,1 %.

Cegamiento del estudio

Después de la aleatorización, al paciente reclutado se le asignará un grupo robótico o endolaparoscópico. No habrá cegamiento del resultado de la aleatorización de los pacientes reclutados, los cirujanos operadores y el médico a cargo.

Plan estadístico y seguimiento de datos

El análisis estadístico se realizará con SPSS versión 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill) por intención de tratar. La tasa de eliminación de cálculos (resultado principal) se calculará y comparará entre grupos mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Se comparará otra medida de resultado secundaria mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas, y la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas. Se realizan análisis univariados y multivariados mediante regresión logística para identificar los posibles factores de riesgo que influyen en la tasa de eliminación de cálculos. Todas las pruebas de significación serán de dos colas y un valor de P < 0,05 se considera estadísticamente significativo.

Todos los datos clínicos, incluidos los datos demográficos de los pacientes, los detalles endoscópicos y operativos, y la medida del resultado clínico, se recopilarán en el centro del investigador principal. Cualquier dato faltante será documentado con las razones. El investigador principal y los coinvestigadores realizarán un seguimiento continuo de los datos clínicos y los análisis intermedios y finales con la ayuda de un asistente de investigación.

Posibles problemas previstos El reclutamiento de pacientes se revisará cada 4 meses. Si la tasa de acumulación es más lenta de lo esperado, se llevará a cabo una reunión de investigadores para revisar las razones subyacentes y las formas de mejorar la tasa de contratación.

Instalaciones existentes

Este estudio está respaldado por las siguientes instalaciones existentes:

1. El equipo multidisciplinario (cirujanos hepatobiliares y pancreáticos, endoscopistas, médicos gastrointestinales y asistentes de investigación) del centro del investigador principal está disponible para el diagnóstico, reclutamiento, intervención y seguimiento de los pacientes.
2. El centro del investigador principal cuenta con instalaciones de endoscopia y quirófano para intervenciones robóticas y endolaparoscópicas de coledocolitiasis difícil.
3. El centro del investigador principal cuenta con instalaciones radiológicas y de laboratorio para la evaluación de seguimiento de los pacientes reclutados.

Justificación de Requisitos

Este estudio recibe una subvención de investigación general del gobierno de la región administrativa especial de Hong Kong para el siguiente apoyo financiero:

1. Reclutamiento de un asistente de investigación para asistencia en el proceso de reclutamiento de pacientes, coordinación de aleatorización, recopilación y mantenimiento de datos clínicos.
2. Costo de la conferencia: para el registro de la conferencia y los gastos de viaje para la presentación en conferencias internacionales
3. Costo de publicación: para una o dos publicaciones en una revista internacional revisada por pares