RCT om robotisk vs. endo-laparoskopisk metod för svår koledokolitiasis

Bakgrund

(i) Bakgrundsinformation

Gallstenssjukdom är en mycket vanlig sjukdomsidentitet i utvecklade länder, vilket orsakar en stor hälsobörda. Det finns en uppskattning av 20 - 25 miljoner vuxna som diagnostiseras med gallstenssjukdom årligen, vilket resulterade i mer än 260 000 sjukhusvistelser för kolecystit år 2000 i USA. I Asien varierar prevalensen från 5 % till 20 % av befolkningen. Vanlig gallgångssten (CBD) (choledocholithiasis) uppstår när det finns migration av sten från gallblåsan till CBD i upp till 22 % av fallen. Den resulterande akuta kolangiten och akut gallpankreatit leder till betydande sjuklighet och dödlighet för patienter. Traditionellt kan koledokolitiasis hanteras framgångsrikt genom terapeutisk endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) med intervallkolecystektomi hos 85 % av patienterna. Men standard ERCP misslyckas med att rensa koledokolitiasis hos cirka 15 % av patienterna, och dessa fall kallas "svår koledokolitiasis".

Enligt riktlinjerna från European Society of Gastrointestinal Endoscopy kan svår koledokolitiasis hanteras med antingen tvåstegs endo-laparoskopisk metod eller enstegskirurgi. Den endo-laparoskopiska metoden i två steg innebär att ERCP använder avancerad endoskopisk stenrensningsteknik med intervall laparoskopisk kolecystektomi (LC) om två veckor. Å andra sidan utförs det enstegskirurgiska tillvägagångssättet genom att utföra CBD-utforskning med samtidig kolecystektomi med minimalt invasiv eller öppen metod. Potentiellt har den senare fördelen av att behandla två sjukdomsidentiteter (choledocholithiasis och gallsten) genom en enda operation under allmän anestesi. Från riktlinjen, huruvida man ska gå vidare till tvåstegs endo-laparoskopisk eller enstegskirurgisk tillvägagångssätt kräver fortfarande högnivåbevis.

(ii) Forskningsklyfta

Överlägset, de flesta centra anpassar sekventiell tvåstegs endo-laparoskopisk metod för svår koledokolitiasis och reserverar enstegs LCBDE plus LC för utvald patient. En Cochrane-översikt av 16 randomiserade kliniska prövningar som jämförde endoskopiska och kirurgiska metoder för behandling av koledokotiliasis hos 1758 patienter publicerades 2016.5 Det fanns ingen skillnad i mortalitet, sjuklighet och stenrensningshastighet mellan en-stegs laparoskopisk metod och tvåstegs endo-laparoskopisk metod. På senare tid har en annan metaanalys av studier som jämför dessa två tillvägagångssätt visat olika fynd. Den endo-laparoskopiska metoden i två steg hade högre CBD-stenrensningshastighet, lägre postoperativt gallläckagefrekvens och högre frekvens av pankreatit än en laparoskopisk metod i ett steg, vilket kan bidra till att förkorta sjukhusvistelsen. En stor kritiker är att arten av koledokolitiasis, oavsett om det var svår koledokolitiasis eller inte, var dåligt definierad i alla dessa randomiserade studier. Den resulterande heterogeniteten i patienturvalet gör resultaten från dessa studier svåra att jämföra och övertygande slutsatser är svåra att generera. Således behövs en väldesignad randomiserad klinisk prövning som jämför tvåstegs endo-laparoskopisk med enstegs minimalt invasiv metod för svår koledokolitiasis med en tydlig stenröjningshastighet som primärt resultatmått.

Med utvecklingen av da Vinci-robotsystemet finns det 3-dimensionella dubbla kameror som ger högkvalitativ intraoperativ vy och 7-graders frihet för robotinstrument. Systemet klarar av komplexa hepatobiliära kirurgiska ingrepp, särskilt de som involverar intra-kroppsliga suturtekniker. För att ta itu med svår koledokolitiasis kan enstegsrobotisk gemensam gallgångsutforskning (RCBDE) och robotisk kolecystektomi (RC) vara en effektiv metod med hög framgångsrik hastighet och låg komplikation. Ji et al. publicerade den första serien av enstegs RCBDE plus RC hos 5 patienter. Det fanns ingen övergång till laparoskopisk eller öppen operation. En patient utvecklade bröstkomplikationer. Den genomsnittliga sjukhusvistelsen var 5,8 dagar och stenrensningen var 100 %. Alkhamesi et al. jämförde RCBDE med öppen kirurgi i en retrospektiv studie. Robotmetoden innebar en fördel med kortare sjukhusvistelse jämfört med öppen tillvägagångssätt. Från European Association of Endoscopic Surgeons konsensusuttalande kan robotassistans underlätta komplexa gallkirurgiska ingrepp, inklusive RCBDE. Teoretiskt sett är enstegs RCBDE plus RC överlägsen traditionell tvåstegs endo-laparoskopisk metod för svår koledokolitiasis på grund av följande två skäl.

1. Enstegsrobotinsats kan uppnå mycket högre stenröjningshastighet än tvåstegs endo-laparoskopisk strategi. Potentiellt kan enstegsproceduren ha nästan 100 % stenrensning eftersom den eliminerar både gallsten och koledokolitiasis i en operation. Däremot kan tvåstegsmetod ha tidsfördröjning mellan initial terapeutisk ERCP och intervall LC. Det finns alltid en chans för stenmigrering till CBD under vänteperioden för LC.
2. Med hjälp av robotinstrument kan stängning av CBD-öppningen utföras säkert utan risk för postoperativt gallläckage, vilket sker i cirka 5 % av LCBDE.

(iii) Nyhet i den föreslagna studien Hittills finns det ingen prospektiv klinisk prövning från registret över kliniska prövningar som tillhandahålls av US National Library of Medicine för att testa hypotesen att enstegs robotmetod är överlägsen tvåstegs endo-laparoskopisk metod för svår koledokolitiasis. Den principiella utredaren föreslår således en enkelcenters randomiserad studie (REAL trial) med det primära syftet att testa överlägsenheten av enstegsrobotinsats över tvåstegs endo-laparoskopisk metod för svår koledokolitiasis, med primärt utfallsmått på stenröjningshastighet.

(iv) Preliminära data Det genomsnittliga antalet ERCP som utförts i huvudutredarens centrum är över 700 per år under de senaste 3 åren. Från den prospektivt insamlade databasen om hantering av svår koledokolitias i huvudutredarens centrum från 2018 - 2020, fanns det 362 patienter med svår koledokolitiasis som behandlades med terapeutisk ERCP (endoskopisk papillär stor ballongdilatation, och/eller mekanisk litho-assistio- och/eller mekanisk lito-assistiolang- och/eller mekanisk lito-assistiolang, litotripsi). Medianantalet sessioner var 3 (varierade 2-8). Post-ERCP-komplikationsfrekvensen var 26,7 %, inklusive akut pankreatit (14 %), papillotomiblödning (9,1 %) och tarmperforation (3,5 %). Det fanns ingen sjukhusdödlighet. Intervallkolecystektomi kan genomföras hos 223 patienter (61,6%). Bland dessa patienter som genomgick ERCP plus intervallkolecystektomi var stenrensningsgraden 78,4 %. Under samma studieperiod fanns det 20 patienter som fick enstegs RCBDE plus RC. Det fanns ingen sjukhusdödlighet. Den postoperativa komplikationsfrekvensen var mycket lägre än den för tvåstegs endo-laparoskopisk metod (5 % mot 26,7 %). Stenröjningsgraden var 100 %, vilket var mycket högre än tvåstegsmetod. Medianvården på sjukhus var 4 dagar (varierade 3-7 dagar). (Opublicerade data) Från dessa preliminära resultat är det uppenbart att enstegsrobotinsats är överlägsen tvåstegs endo-laparoskopisk metod, vad gäller högre stenröjning och lägre procedurrelaterade komplikationer.

Forskningsplan och metodik

Studiedesign: Single-center randomiserad studie

Inblandat centrum: Kirurgiavdelningen, The Chinese University of Hong Kong

Inklusions- och uteslutningskriterier:

På varandra följande patienter med nydiagnostiserad svår koledokolitiasis genom diagnostiska radiologiska studier (ultraljud eller datortomografi eller MRT kolangiografi) kommer att rekryteras till studien. Initial endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) kommer att utföras för att bekräfta diagnosen svår koledokolitiasis och tillfälligt kommer en plastisk gallstent att sättas in för att kringgå biliär obstruktion. Följande är inkluderingskriterier:

1. Definition av svår koledokolitiasis: stenstorlek > 1,5 cm, och/eller flera stenar > 3, och/eller smal och vinklad distal gemensam gallgång (CBD) (< 135o)
2. Diagnostisk ERCP med framgångsrik CBD djup kanylering och tillfällig CBD-stenting
3. Ingen historia av kolecystektomi med provisorisk diagnos av koledokolitiasis som härrör från gallstenssjukdom
4. Allmänt tillstånd lämpligt för anestesi för både avancerad terapeutisk ERCP eller robotkirurgi

Följande patienter kommer att exkluderas:

1. Historik av återkommande pyogen kolangit
2. Misslyckad endoskopisk gallstenting av initial ERCP
3. Komplikationer (akut pankreatit, papillotomiblödning eller tarmperforation) från initial ERCP
4. Tidigare operationer i övre delen av buken, inklusive gastrektomi
5. Allmäntillstånd olämpligt för anestesi

Randomisering:

Patienter, med deras samtycke, kommer att rekryteras för att delta av utredare efter att ha övervägt inklusions- och uteslutningskriterierna. Behandlingstilldelning till de kvalificerade patienterna kommer att följa ett randomiseringsschema. Totalt 90 patienter kommer att randomiseras 1:1 till en av de två behandlingsarmarna:

1. Robotgrupp: Patienter får en ettstegs robotisk utforskning av den gemensamma gallgången och simultan robotisk kolecystektomi
2. Endo-laparoskopisk grupp: Patienter får tvåstegs terapeutisk ERCP och intervall laparoskopisk kolecystektomi

Randomiseringsschemat kommer att genereras av Clinical Trials Center (CTC) som är principiellt forskarcenter innan studien påbörjas. Blockrandomisering används för att upprätthålla god balans till varje behandlingsgrupp. Randomiseringslistan kommer att förvaras i en uppsättning manipuleringssäkra kuvert. Kuverten kommer att vara identiska och förseglade. Providentifieraren med ett sekvensnummer kommer att tryckas på varje kuvert och insidan kommer att innehålla behandlingstilldelningen. Kuverten öppnas upp för att avslöja allokeringsbehandlingen en dag före operationen.

Undersökningar och bedömningar före behandling:

Alla patienter genomgår följande förbehandlingsundersökningar och bedömningar:

1. Blodprover: fullständigt blodvärde, lever- och njurfunktionstester, koagulationsprofil, karcinoembryonalt serumantigen
2. Radiologisk avbildning: CT-skanning eller MRI av buken för att utesluta möjligheten till återkommande pyogen kolangit och elakartad orsak till gallvägsobstruktion
3. EKG och/eller annan hjärtbedömning som begärts av narkosläkare för allmän anestesibedömning

Behandlingsförfaranden

Robotgrupp:

Under allmän anestesi kommer fyra robottrokarer på 8 mm och en 5 mm laparoskopisk assisterande trokar att sättas in och pneumoperitoneum skapas. En konventionell metod för robotisk kolecystektomi utförs först med dissektion av Calots triangel och avlägsnande av gallblåsan från leverbädden. Den cystiska kanalen dras sedan tillbaka i sidled för att underlätta exponeringen av den främre väggen av den gemensamma gallgången (CBD). CBD öppnas därefter i längdriktningen i cirka 1,5 cm med hjälp av en robotsax. Om koledokolitiasis (CBD-sten) påträffas över koledokotomiplatsen, kommer den att avlägsnas direkt med robottång. Om inte, kommer ett 5 mm flexibelt koledokoskop att sättas in i CBD genom koledokotomistället för att identifiera stenen, som kommer att tas bort genom steril koksaltspolning, stenkorg eller elektrohydraulisk litotripsi. Duktal clearance kommer att bekräftas genom koledokoskopisk undersökning från nedre CBD upp till vänster och höger intrahepatiska kanaler. Den intraluminala gallstenten av plast, som sattes in före proceduren, kommer att lämnas på plats. Den cystiska kanalen delas och gallblåsan levereras. Koledokotomistället kommer att stängas av avbrutna resorberbara suturer, företrädesvis 5/0 PDS. En Fr 21 abdominal dränering kommer att placeras vid höger subhepatiskt utrymme för att observera för postoperativt gallläckage.

Endo-laparoskopisk grupp:

Behandlingsprocessen inleddes med det första steget terapeutisk endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) under allmän anestesi eller övervakad anestesikontroll. Med patienten i liggande position utförs ERCP med sidoskop. Endoskopisk sfinkterotomi utförs via nålkniv sfinkterotom, som skär papiller vid sidan av den tidigare plastgallstenten. Den plastiska gallstenten tas sedan bort och sphincterotomisidan förstoras med hjälp av endoskopisk papillär stor ballongdilatation. Koledokolitiasisen kommer sedan att avlägsnas med hjälp av mekanisk litotripsi och/eller kolangioskopiassisterad litotripsi. Vid behov kommer seriesessioner med terapeutisk ERCP att arrangeras tills ductal clearance av CBD bekräftas med ballongocklusionskolangiogram. Tillfällig gallstent av plast kommer att sättas in för att säkerställa galldränage i väntan på kolecystektomi.

Laparoskopisk kolecystektomi kommer att ordnas som ett andra steg med 2-4 veckors intervall efter första steget ERCP. Förfarandet kommer att utföras på ett standardiserat sätt.22

Peroperativ hantering Den perioperativa hanteringen av alla rekryterade patienter är standardiserad. Alla patienter får bredspektrumantibiotika under postoperativ period. För robotgrupp är uppmärksamheten att observera för postoperativt gallläckage genom att undersöka innehållet i bukdrän, som kommer att tas bort om det inte finns några tecken på gallläckage inom 2-3 dagar efter operationen. Rutinmässig övervakning av leverfunktionen utförs fram till patientens utskrivning. För endo-laparoskopisk grupp är uppmärksamheten att leta efter komplikationer av terapeutisk ERCP, inklusive akut pankreatit (förhöjt serumamylas), papillotomiblödning (bevis på tjärartad avföring eller hematemes och sänkning av hemoglobinnivån) och tarmperforation (akut peritonit). Post-ERCP-komplikationer kommer att behandlas därefter. Efter laparoskopisk kolecystektomi i andra steget kommer patienter att observeras rutinmässigt.

Postoperativa bedömningar:

1. Leverfunktion: Leverbiokemi och koagulationsprofil dag 1, 3 och 7 efter operation för att utvärdera förändringar i leverfunktionen

2. Postoperativa sjukligheter enligt Clavien-Dindo klassificering23

   1. Robotgrupp: postoperativt gallläckage, lungkomplikation
   2. Endo-laparoskopisk grupp: post-ERCP-komplikationer (akut pankreatit, postpapillotomiblödning och tarmperforation)
3. Operationsdödlighet (30 dagars mortalitet) och sjukhusdödlighet (alla dödsfall inom samma intagning för operation)
4. I båda grupperna kommer ERCP efter proceduren att arrangeras med fyra veckors intervall för att bedöma möjligheten av kvarvarande koledokolitiasis (dvs. stenrensningshastighet) och för att ta bort gallplaststent.
5. MRT kolangiografi (MRCP) kommer att ordnas 3 månader efter indexproceduren för bedömning av gallsystemet. Efter avslutad finansieringsperiod kommer MRCP att arrangeras med 6 månaders intervall upp till 2 år för långsiktig bedömning av möjligheten till återkommande gallgångssten.

Utfallsmått

Den primära studiens slutpunkt (resultatmått) är stenrensningshastigheten, bedömd med ERCP efter proceduren. Den används för beräkning av provstorlek. De sekundära utfallsmåtten inkluderar gallläckagefrekvens, post-ERCP-komplikationer och andra komplikationer av grad IIIA eller högre enligt Clavien-Dindo-klassificeringen23, 30-dagarsmortalitet, sjukhusmortalitet och total sjukhusvistelse.

Antal patienter som ska rekryteras och studiens förväntade varaktighet

Baserat på en tidigare rapporterad stenfrekvens på 84 % efter tvåstegs endo-laparoskopisk metod för koledokolitiasis och antagen 95 % efter enstegs robotinsats för samma situation, utformas en ensidig non-inferioritetsstudie med en icke-sämre marginal på 10 % tillåten för robotinflygning. Med 80 % effekt vid 5 % typ I-fel (alfa) måste 45 patienter rekryteras till varje arm (totalt 90 patienter) i studien, vilket tillåter 15 % avhopp. Huvudutredarens enhet är ett stort remisscenter för hantering av gallstenssjukdom i Hong Kong, med mer än 700 fall av koledokolitiasis som hanteras av ERCP varje år. Det förväntas därför att rekryteringen kan genomföras inom cirka 33 månader. Den senast rekryterade patienten kommer att observeras i minst 3 månader efter ingreppet. Den totala studietiden inklusive uppföljning är alltså 3 år, vilket också är finansieringsperioden för bidragsansökan. Efter avslutad finansieringsperiod kommer de rekryterade patienterna att följas upp till 2 år med intervallundersökningar av gallsystemet för att leta efter återkommande gallgångssten.

Förutsebara risker med studien

Denna studie involverar två olika metoder för hantering av svår koledokolitiasis, vilka är förknippade med olika grad av sjuklighet och dödlighet. Enstegsrobotutforskningen av den gemensamma gallgången och kolecystektomi har potentiella kirurgiska risker på 0,1 % dödlighet och 5–10 % komplikationsfrekvens (intraabdominal sepsis, bröstkomplikationer och sårkomplikationer). Samtidigt kan den endo-laparoskopiska metoden i två steg medföra potentiella komplikationer relaterade till ERCP (~ 5 %) och intervall laparoskopisk kolecystektomi (~ 5 %). Post-ERCP-komplikationerna inkluderar akut pankreatit, gastrointestinal blödning efter papillotomi och tarmperforation, medan komplikationerna efter kolecystektomi inkluderar intraabdominal sepsis, bröstkomplikationer och sårkomplikationer. Den totala dödlighetsrisken efter endo-laparoskopisk metod i två steg skulle vara 0,1 %.

Blindning av studien

Efter randomisering kommer den rekryterade patienten att tilldelas antingen robot- eller endo-laparoskopisk grupp. Randomiseringsresultatet kommer inte att förblindas för de rekryterade patienterna, de opererande kirurgerna och ansvarig läkare.

Statistisk plan och dataövervakning

Statistisk analys kommer att utföras med SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill) på en intention-to-treat-basis. Stenrensningsgraden (primärt utfall) kommer att beräknas och jämföras mellan grupperna genom Chi-kvadrattest eller Fishers exakta test. Andra sekundära utfallsmått kommer att jämföras med Chi-kvadrattest eller Fishers exakta test för kategoriska variabler, och Mann-Whitney U-test för kontinuerliga variabler. Univariata och multivariata analyser med logistisk regression utförs för att identifiera potentiella riskfaktorer som påverkar stenröjningshastigheten. Alla signifikanstest kommer att vara tvåsidiga och ett P-värde < 0,05 anses vara statistiskt signifikant.

All klinisk data inklusive patienternas demografi, endoskopiska och operativa detaljer och kliniska resultatmått kommer att samlas in i princip forskarcentrum. Eventuella saknade uppgifter kommer att dokumenteras med skäl. Kontinuerlig klinisk dataövervakning och interims- och slutanalyser kommer att utföras av principiell utredare och medutredare med hjälp av en forskningsassistans.

Potentiella problem förväntas Patientrekryteringen kommer att ses över var 4:e månad. Om intjäningsgraden är långsammare än förväntat, kommer utredarmöte att genomföras för att granska de bakomliggande orsakerna och sätten att förbättra rekryteringsgraden.

Befintliga anläggningar

Denna studie stöds av följande befintliga faciliteter:

1. Multidisciplinärt team (lever- och gall- och pankreaskirurger, endoskopister, mag-tarmläkare och forskningsassistans) av principiellt utredarcenter finns tillgängligt för patienters diagnostik, rekrytering, intervention och uppföljning.
2. Principiellt forskarcentrum har endoskopi och operationsfaciliteter för robot- och endo-laparoskopiska ingrepp av svår koledokolitiasis.
3. Principforskarcentrum har laboratorie- och radiologiska faciliteter för uppföljande bedömning av rekryterad patient.

Motivering av krav

Denna studie får allmänt forskningsbidrag från regeringen i Hongkongs särskilda administrativa region för följande ekonomiska stöd:

1. Rekrytering av en forskningsassistent för assistans vid patientrekryteringsprocessen, koordinering av randomisering, klinisk datainsamling och underhåll.
2. Konferenskostnad: för konferensregistrering och resekostnader för presentation i internationella konferenser
3. Publikationskostnad: för en till två publicering i internationell peer-reviewed tidskrift