RCT om robotisk vs. endo-laparoskopisk tilgang til vanskelig koledokolithiasis

Baggrund

(i) Baggrundsinformation

Galdestenssygdom er en meget almindelig sygdomsidentitet i udviklede lande, der forårsager en stor sundhedsbyrde. Der er et estimat på 20 - 25 millioner voksne diagnosticeret med galdestenssygdom årligt, hvilket resulterer i mere end 260.000 hospitalsindlæggelser for kolecystitis i år 2000 i USA. I Asien varierer prævalensraten fra 5 % til 20 % af befolkningen. Almindelig galdegang (CBD) sten (choledocholithiasis) opstår, når der er migration af sten fra galdeblæren til CBD i op til 22% af tilfældene. Den resulterende akutte cholangitis og akut biliær pancreatitis fører til betydelig morbiditet og dødelighed for patienter. Traditionelt kan koledokolithiasis håndteres med succes ved terapeutisk endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) med interval kolecystektomi hos 85 % af patienterne. Standard ERCP klarer dog ikke choledocholithiasis hos omkring 15 % af patienterne, og disse tilfælde omtales som "vanskelig choledocholithiasis".

Ifølge European Society of Gastrointestinal Endoscopy guideline kan vanskelig koledokolithiasis håndteres enten ved to-trins endo-laparoskopisk tilgang eller et-trins kirurgiske tilgange. Den to-trins endo-laparoskopiske tilgang involverer ERCP ved hjælp af avancerede endoskopiske stenrydningsteknikker med interval laparoskopisk kolecystektomi (LC) om to uger. På den anden side udføres den et-trins kirurgiske tilgang ved at udføre CBD-udforskning med samtidig kolecystektomi ved hjælp af minimalt invasiv eller åben metode. Sidstnævnte har potentielt fordelen ved at behandle to sygdomsidentiteter (choledocholithiasis og galdesten) ved en enkelt operation under generel anæstesi. Fra retningslinjen, om man skal gå videre til to-trins endo-laparoskopisk eller et-trins kirurgisk tilgang, kræver stadig evidens på højt niveau.

(ii) Forskningskløft

Langt de fleste centre tilpasser sekventiel to-trins endo-laparoskopisk tilgang til vanskelig koledokolithiasis og reserverer et-trins LCBDE plus LC til udvalgt patient. En Cochrane-gennemgang af 16 randomiserede kliniske forsøg, der sammenligner endoskopiske og kirurgiske tilgange til behandling af choledochothiliasis hos 1758 patienter, blev offentliggjort i 2016.5 Der var ingen forskel i dødelighed, morbiditet og stenrydningshastighed mellem en-trins laparoskopisk tilgang og to-trins endo-laparoskopisk tilgang. For nylig har en anden meta-analyse af undersøgelser, der sammenligner disse to tilgange, vist forskellige resultater. Den to-trins endo-laparoskopiske tilgang havde højere CBD sten clearance rate, lavere postoperativ galde lækage rate og højere rate af pancreatitis end et-trins laparoskopisk tilgang, hvilket kan være med til at forkorte hospitalsopholdet. En stor kritiker er, at arten af ​​choledocholithiasis, uanset om det var vanskelig choledocholithiasis eller ej, var dårligt defineret i alle disse randomiserede undersøgelser. Den resulterende heterogenitet i patientudvælgelsen gør resultaterne fra disse undersøgelser svære at sammenligne, og overbevisende konklusioner er svære at generere. Der er således behov for et veldesignet randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner to-trins endo-laparoskopisk med et-trins minimalt invasiv tilgang til vanskelig koledokolithiasis med en klar stenrydningshastighed som primært resultatmål.

Med udviklingen af ​​da Vinci-robotsystemet er der 3-dimensionelle dobbeltkameraer, der giver højkvalitets intraoperativ visning og 7-graders frihed for robotinstrumenter. Systemet er i stand til at klare komplekse hepatobiliære kirurgiske procedurer, især procedurer, der involverer intra-korporale suturteknikker. For at tackle vanskelig koledokolithiasis kunne et-trins robotisk fælles galdegang udforskning (RCBDE) og robot kolecystektomi (RC) være en effektiv metode med høj succesrate og lav komplikation. Ji et al. udgav den første serie af et-trins RCBDE plus RC hos 5 patienter. Der var ingen konvertering til laparoskopisk eller åben kirurgi. En patient udviklede brystkomplikation. Den gennemsnitlige hospitalsophold var 5,8 dage, og stenrydningsraten var 100 %. Alkhamesi et al. sammenlignede RCBDE med åben kirurgi i et retrospektivt studie. Robottilgangen udgjorde en fordel ved kortere hospitalsophold sammenlignet med åben tilgang. Fra European Association of Endoscopic Surgeons konsensuserklæring kan robotassistance lette kompleks galdekirurgi, herunder RCBDE. Teoretisk set er et-trins RCBDE plus RC overlegen end traditionel to-trins endo-laparoskopisk tilgang til vanskelig koledokolithiasis på grund af følgende to årsager.

1. En-trins robottilgang kan opnå meget højere stenrydningshastighed end to-trins endo-laparoskopisk tilgang. Potentielt kan en-trins procedure have næsten 100% stenrydningshastighed, da den eliminerer både galdesten og koledokolithiasis i én operation. I modsætning hertil kan to-trins tilgang have tidsforskydning mellem initial terapeutisk ERCP og interval LC. Der er altid en chance for stenmigrering til CBD i ventetiden for LC.
2. Ved hjælp af robotinstrumenter kan lukning af CBD-åbning udføres sikkert uden risiko for postoperativ galdelækage, hvilket sker i omkring 5 % af LCBDE.

(iii) Nyhed af foreslået undersøgelse Indtil videre er der ingen prospektiv klinisk undersøgelse fra registret over kliniske forsøg leveret af US National Library of Medicine til at teste hypotesen om, at en-trins robottilgang er bedre end to-trins endo-laparoskopisk tilgang for svær koledokolithiasis. Den principielle efterforsker foreslår således et enkelt-center randomiseret forsøg (REAL trial) med det primære formål at teste overlegenheden af ​​en-trins robottilgang i forhold til to-trins endo-laparoskopisk tilgang til svær koledokolithiasis, med primært resultatmål for stenrydningshastighed.

(iv) Foreløbige data. Det gennemsnitlige antal ERCP udført i hovedefterforskerens center er over 700 om året i de seneste 3 år. Fra den prospektivt indsamlede database om håndtering af svær koledocholithiasis i princippsøgerens center fra 2018 - 2020 var der 362 patienter med vanskelig koledokolithiasis behandlet med terapeutisk ERCP (endoskopisk papillær stor ballondilatation, og/eller mekanisk litho-assistio- og/eller mekanisk litho-assistiolang- og/eller mekanisk litho-assistio-tripsy, litotripsi). Det gennemsnitlige antal sessioner var 3 (fra 2-8). Post-ERCP komplikationsraten var 26,7 %, inklusive akut pancreatitis (14 %), papillotomiblødning (9,1 %) og tarmperforation (3,5 %). Der var ingen hospitalsdødelighed. Interval kolecystektomi kan gennemføres hos 223 patienter (61,6%). Blandt disse patienter, der blev gennemgået ERCP plus interval kolecystektomi, var stenrydningsraten 78,4 %. I den samme undersøgelsesperiode var der 20 patienter, der modtog et-trins RCBDE plus RC. Der var ingen hospitalsdødelighed. Den postoperative komplikationshyppighed var meget lavere end for to-trins endo-laparoskopisk tilgang (5 % vs. 26,7 %). Stenrydningsraten var 100 %, hvilket var meget højere end to-trins tilgang. Median hospitalsophold var 4 dage (varierede 3 - 7 dage). (Upublicerede data) Ud fra disse foreløbige resultater er det indlysende, at en-trins robottilgang er bedre end to-trins endo-laparoskopisk tilgang, hvad angår højere stenrydning og lavere procedurerelaterede komplikationer.

Forskningsplan og metode

Studiedesign: Enkeltcenter randomiseret forsøg

Involveret center: Kirurgiafdelingen, The Chinese University of Hong Kong

Inklusions- og ekskluderingskriterier:

Konsekutive patienter med nyligt diagnosticeret vanskelig koledokolithiasis ved diagnostiske radiologiske undersøgelser (ultrasonografi eller CT-scanning eller MR-cholangiografi) vil blive rekrutteret til forsøget. Indledende endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) vil blive udført for at bekræfte diagnosen vanskelig koledokolithiasis, og der vil midlertidigt blive indsat plastisk galdestent for at omgå biliær obstruktion. Følgende er inklusionskriterier:

1. Definition af svær koledocholithiasis: stenstørrelse > 1,5 cm og/eller flere sten > 3 og/eller smal og vinklet distal fælles galdegang (CBD) (< 135o)
2. Diagnostisk ERCP med vellykket CBD dyb kanylering og midlertidig CBD stenting
3. Ingen historie med kolecystektomi med foreløbig diagnose af koledokolithiasis, der stammer fra galdestenssygdom
4. Generel tilstand egnet til anæstesi til både avanceret terapeutisk ERCP eller robotkirurgi

Følgende patienter vil blive udelukket:

1. Historie om tilbagevendende pyogen cholangitis
2. Mislykket endoskopisk galdestenting ved initial ERCP
3. Komplikationer (akut pancreatitis, papillotomiblødning eller tarmperforation) fra initial ERCP
4. Tidligere øvre abdominal operation, herunder gastrektomi
5. Almen tilstand uegnet til anæstesi

Randomisering:

Patienter vil med deres samtykke blive rekrutteret til at deltage af efterforskere efter at have overvejet inklusions- og eksklusionskriterierne. Behandlingstildeling til de berettigede patienter vil følge en randomiseringsplan. I alt 90 patienter vil blive randomiseret 1:1 til en af ​​de to behandlingsarme:

1. Robotgruppe: Patienter modtager et-trins robotudforskning af almindelig galdekanal og samtidig robotisk kolecystektomi
2. Endo-laparoskopisk gruppe: Patienter får to-trins terapeutisk ERCP og interval laparoskopisk kolecystektomi

Randomiseringsplanen vil blive genereret af Clinical Trials Center (CTC) i princippet for investigator's center, før studiets start. Blokrandomisering bruges til at opretholde en god balance til hver behandlingsgruppe. Randomiseringslisten vil blive opbevaret i et sæt manipulationssikre konvolutter. Konvolutterne vil være identiske og forseglede. Prøveidentifikationen med et løbenummer vil blive trykt på hver konvolut, og indersiden vil indeholde behandlingstildelingen. Konvolutter vil blive åbnet for at afsløre tildelingsbehandlingen en dag før operationen.

Forbehandlingsundersøgelser og -vurderinger:

Alle patienter gennemgår følgende forudgående undersøgelser og vurderinger:

1. Blodprøver: komplet blodtælling, lever- og nyrefunktionstest, koagulationsprofil, serum carcinoembryonalt antigen
2. Radiologisk billeddannelse: CT-scanning eller MR af abdomen for at udelukke muligheden for tilbagevendende pyogen kolangitis og malign årsag til galdeobstruktion
3. EKG og/eller anden hjertevurdering som anmodet af anæstesilæge til generel anæstesivurdering

Behandlingsprocedurer

Robotgruppe:

Under generel anæstesi indsættes fire robottrokarer på 8 mm og en 5 mm laparoskopisk assistenttrokar, og pneumoperitoneum dannes. En konventionel fremgangsmåde til robot-cholecystektomi udføres først med dissektion af Calots trekant og fjernelse af galdeblæren fra leverlejet. Den cystiske kanal trækkes derefter tilbage til siden for at lette eksponeringen af ​​den forreste væg af den almindelige galdegang (CBD). CBD åbnes efterfølgende på langs i ca. 1,5 cm ved hjælp af en robotsaks. Hvis der opstår koledokolithiasis (CBD-sten) over koledokotomistedet, vil det blive fjernet direkte med en robottang. Hvis ikke, vil et 5 mm fleksibelt koledokoskop blive indsat i CBD gennem koledokotomistedet for at identificere stenen, som vil blive fjernet ved steril saltvandsskylning, stenkurv eller elektrohydraulisk litotripsi. Duktal clearance vil blive bekræftet ved koledokoskopisk undersøgelse fra nedre CBD op til venstre og højre intrahepatiske kanaler. Den intraluminale plastiske galdestent, som blev indsat før proceduren, efterlades in situ. Cystisk kanal deles og galdeblæren fødes. Koledokotomistedet vil blive lukket af afbrudte resorberbare suturer, fortrinsvis 5/0 PDS. En Fr 21 abdominal dræn vil blive placeret ved højre subhepatisk rum for at observere for postoperativ galdelækage.

Endo-laparoskopisk gruppe:

Behandlingsprocessen startede med det første trin af terapeutisk endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) under generel anæstesi eller overvåget anæstetisk kontrol. Med patienten i liggende stilling udføres ERCP ved hjælp af side-view scope. Endoskopisk sphincterotomi udføres via nålekniv sphincterotome, som skærer papillen sammen med den tidligere plastikgaldestent. Den plastiske galdestent fjernes derefter, og sphincterotomisiden forstørres ved hjælp af endoskopisk papillær stor ballonudvidelse. Choledocholithiasen vil derefter blive fjernet ved hjælp af mekanisk litotripsi og/eller kolangioskopi-assisteret litotripsi. Om nødvendigt vil serielle sessioner af terapeutisk ERCP blive arrangeret, indtil duktal clearance af CBD er bekræftet ved ballonokklusionskolangiogram. Midlertidig plastisk galdestent vil blive indsat for at sikre galdedræning, mens man venter på kolecystektomi.

Laparoskopisk kolecystektomi vil blive arrangeret som anden fase procedure i 2-4 ugers interval efter første fase ERCP. Proceduren vil blive udført på en standard måde.22

Peroperativ styring Den perioperative styring af alle rekrutterede patienter er standardiseret. Alle patienter får bredspektret antibiotika i den postoperative periode. For robotgrupper er opmærksomheden at observere for postoperativ galdelækage ved at undersøge indholdet af abdominalt dræn, som vil blive fjernet, hvis der ikke er tegn på galdelækage inden for 2-3 dage efter operationen. Rutinemæssig monitorering af leverfunktionen udføres indtil patientens udskrivelse. For endo-laparoskopiske grupper er opmærksomheden at se efter komplikationer af terapeutisk ERCP, herunder akut pancreatitis (forhøjet serumamylase), papillotomiblødning (bevis på tjæreagtig afføring eller hæmatemese og fald i hæmoglobinniveau) og tarmperforation (akut peritonitis). Post-ERCP komplikationer vil blive behandlet i overensstemmelse hermed. Efter anden fase laparoskopisk kolecystektomi vil patienterne blive observeret rutinemæssigt.

Postoperative vurderinger:

1. Leverfunktion: Leverbiokemi og koagulationsprofil på dag 1, 3 og 7 efter operationen for at evaluere ændringer i leverfunktionen

2. Postoperative morbiditeter i henhold til Clavien-Dindo klassifikation23

   1. Robotgruppe: postoperativ galdelækage, lungekomplikation
   2. Endo-laparoskopisk gruppe: post-ERCP komplikationer (akut pancreatitis, post-papillotomi blødning og tarm perforation)
3. Operationsdødelighed (30 dages mortalitet) og hospitalsmortalitet (enhver død inden for samme indlæggelse til operation)
4. I begge grupper vil post-procedure ERCP blive arrangeret i 4 ugers interval for at vurdere muligheden for resterende koledokolithiasis (dvs. stenrydningshastighed) og for at fjerne galdeplaststent.
5. MR-cholangiografi (MRCP) vil blive arrangeret 3 måneder efter indeksprocedure for vurdering af galdesystemet. Efter endt finansieringsperiode arrangeres MRCP med 6 måneders interval op til 2 år til langsigtet vurdering af muligheden for gentagelse af almindelig galdevejssten.

Resultatmål

Studiets primære endepunkt (resultatmål) er stenrydningshastighed, som vurderet ved post-procedure ERCP. Det bruges til beregning af prøvestørrelse. De sekundære udfaldsmål inkluderer galdelækagerate, post-ERCP-komplikationer og andre grad IIIA eller højere komplikationer i henhold til Clavien-Dindo-klassifikationen23, 30-dages dødelighed, hospitalsmortalitet og samlet hospitalsophold.

Antal patienter, der skal rekrutteres og forventet varighed af undersøgelsen

Baseret på en tidligere rapporteret stenrate på 84 % efter to-trins endo-laparoskopisk tilgang til koledokolithiasis og antaget 95 % efter én-trins robottilgang til samme situation, er et ensidigt non-inferioritetsstudie designet med en non-inferioritetsundersøgelse. margen på 10 % tilladt for robottilgang. Med 80 % effekt ved 5 % Type I-fejl (alfa) skal 45 patienter rekrutteres til hver arm (i alt 90 patienter) i undersøgelsen, hvilket tillader 15 % frafald. Principal investigator's unit er et stort henvisningscenter til behandling af galdestenssygdomme i Hong Kong, med mere end 700 tilfælde af koledokolithiasis administreret af ERCP hvert år. Det forventes derfor, at rekrutteringen kan gennemføres på omkring 33 måneder. Den sidst rekrutterede patient vil blive observeret i mindst 3 måneder efter proceduren. Derfor er den samlede studietid inklusive opfølgning 3 år, hvilket også er finansieringsperioden for ansøgningen om støtte. Efter endt finansieringsperiode vil de rekrutterede patienter blive fulgt op til 2 år med intervalundersøgelser af galdesystemet for at se efter almindeligt gentagelse af galdevejssten.

Forudsigelige risici ved undersøgelsen

Denne undersøgelse involverer to forskellige tilgange til håndtering af svær koledokolithiasis, som er forbundet med forskellig grad af morbiditet og dødelighed. En-trins robotudforskning af almindelig galdegang og kolecystektomi har potentielle kirurgiske risici på 0,1 % dødelighed og 5 - 10 % komplikationsrate (intraabdominal sepsis, brystkomplikationer og sårkomplikationer). I mellemtiden kan den to-trins endo-laparoskopiske tilgang medføre potentielle komplikationer relateret til ERCP (~ 5 %) og interval laparoskopisk kolecystektomi (~ 5 %). Post-ERCP-komplikationerne omfatter akut pancreatitis, post-papillotomi gastrointestinal blødning og tarmperforation, hvorimod post-cholecystektomi-komplikationerne omfatter intra-abdominal sepsis, brystkomplikationer og sårkomplikationer. Den samlede dødelighedsrisiko efter to-trins endo-laparoskopisk tilgang vil være 0,1 %.

Blænding af undersøgelsen

Efter randomisering vil den rekrutterede patient blive tildelt enten robot- eller endo-laparoskopisk gruppe. Der vil ikke være nogen blinding af randomiseringsresultatet for de rekrutterede patienter, de opererende kirurger og den ansvarlige kliniker.

Statistisk plan og dataovervågning

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill) på en intention-to-treat-basis. Stenrydningsraten (primært resultat) vil blive beregnet og sammenlignet mellem grupperne ved Chi-kvadrat-test eller Fishers eksakte test. Andre sekundære udfaldsmål vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-kvadrat-test eller Fishers eksakte test for kategoriske variable og Mann-Whitney U-test for kontinuerte variable. Univariate og multivariate analyser ved hjælp af logistisk regression udføres for at identificere potentielle risikofaktorer, der påvirker stenrydningshastigheden. Alle signifikanstest vil være to-halede, og en P-værdi < 0,05 anses for statistisk signifikant.

Alle kliniske data inklusive patienters demografi, endoskopiske og operationelle detaljer og kliniske resultatmål vil blive indsamlet i princippet efterforskercenter. Eventuelle manglende data vil blive dokumenteret med begrundelse. Kontinuerlig klinisk datamonitorering og foreløbige og endelige analyser vil blive udført af principinvestigator og co-investigatorer ved hjælp af en forskningsassistance.

Potentielle problemer forventes Patientrekrutteringen vil blive gennemgået hver 4. måned. Hvis optjeningsraten er langsommere end forventet, vil efterforskermøde blive gennemført for at gennemgå de underliggende årsager og måderne til at forbedre rekrutteringsraten.

Eksisterende faciliteter

Denne undersøgelse er understøttet af følgende eksisterende faciliteter:

1. Tværfagligt team (hepatobiliær- og bugspytkirurger, endoskopister, gastrointestinale læger og forskningsassistance) af principielt efterforskercenter er til rådighed for patienters diagnose, rekruttering, intervention og opfølgning.
2. Principal investigator's center har endoskopi og operationsfaciliteter til robot- og endo-laparoskopiske indgreb af vanskelig koledokolithiasis.
3. Principal investigator's center har laboratorie- og radiologiske faciliteter til opfølgende vurdering af rekrutteret patient.

Begrundelse af krav

Denne undersøgelse modtager generel forskningsbevilling fra regeringen i Hong Kongs særlige administrative region til følgende økonomiske støtte:

1. Rekruttering af én forskningsassistent til assistance til patientrekrutteringsprocessen, koordinering af randomisering, klinisk dataindsamling og vedligeholdelse.
2. Konferenceomkostninger: til konferenceregistrering og rejseudgifter til præsentation på internationale konferencer
3. Udgivelsesomkostninger: for en til to publikationer i internationalt peer-reviewed tidsskrift