RCT sull'approccio robotico vs. endo-laparoscopico per la coledocolitiasi difficile

Sfondo

(i) Informazioni di base

La malattia del calcoli biliari è un'identità di malattia molto comune nei paesi sviluppati, causando un grave onere sanitario. C'è una stima di 20-25 milioni di adulti con diagnosi di malattia da calcoli biliari ogni anno, con conseguente più di 260.000 ricoveri per colecistite nel 2000 negli Stati Uniti. In Asia, il tasso di prevalenza varia dal 5% al ​​20% della popolazione. Il calcolo del dotto biliare comune (CBD) (coledocolitiasi) si verifica quando vi è migrazione di calcoli dalla cistifellea al CBD fino al 22% dei casi. La conseguente colangite acuta e pancreatite biliare acuta porta a una sostanziale morbilità e mortalità per i pazienti. Tradizionalmente, la coledocolitiasi può essere gestita con successo mediante colangiopancreatografia retrograda endoscopica terapeutica (ERCP) con colecistectomia a intervalli nell'85% dei pazienti. Tuttavia, l'ERCP standard non riesce a eliminare la coledocolitiasi in circa il 15% dei pazienti e questi casi sono indicati come "coledocolitiasi difficile".

Secondo le linee guida della Società Europea di Endoscopia Gastrointestinale, la coledocolitiasi difficile può essere gestita mediante approccio endo-laparoscopico in due fasi o approcci chirurgici in una fase. L'approccio endo-laparoscopico in due fasi coinvolge l'ERCP utilizzando tecniche endoscopiche avanzate di schiarimento dei calcoli con colecistectomia laparoscopica a intervalli (LC) in due settimane. D'altra parte, l'approccio chirurgico in una fase viene eseguito eseguendo l'esplorazione del CBD con colecistectomia simultanea utilizzando un metodo minimamente invasivo o aperto. Potenzialmente, quest'ultimo ha il vantaggio di trattare due identità patologiche (coledocolitiasi e calcoli biliari) con un'unica operazione in anestesia generale. Dalle linee guida, se procedere all'approccio endo-laparoscopico in due fasi o in una fase chirurgica richiede ancora prove di alto livello.

(ii) Lacuna di ricerca

Di gran lunga, la maggior parte dei centri adatta l'approccio endo-laparoscopico sequenziale in due fasi per la coledocolitiasi difficile e riservando LCBDE in una fase più LC per il paziente selezionato. Nel 2016 è stata pubblicata una revisione Cochrane su 16 studi clinici randomizzati che confrontano approcci endoscopici e chirurgici per il trattamento della coledocotiliasi in 1758 pazienti.5 Non c'era alcuna differenza nella mortalità, morbilità e tasso di rimozione dei calcoli tra l'approccio laparoscopico in una fase e l'approccio endo-laparoscopico in due fasi. Più recentemente, un'altra meta-analisi sugli studi che confrontano questi due approcci ha mostrato risultati diversi. L'approccio endo-laparoscopico in due fasi presentava un tasso di rimozione dei calcoli di CBD più elevato, un tasso di perdita di bile postoperatorio inferiore e un tasso più elevato di pancreatite rispetto all'approccio laparoscopico in una fase, il che potrebbe aiutare ad abbreviare la degenza ospedaliera. Uno dei principali critici è che la natura della coledocolitiasi, che fosse una coledocolitiasi difficile o meno, era mal definita in tutti questi studi randomizzati. L'eterogeneità risultante nella selezione dei pazienti rende i risultati di questi studi difficili da confrontare ed è difficile generare conclusioni convincenti. Pertanto, è necessario uno studio clinico randomizzato ben progettato che confronti l'approccio endo-laparoscopico a due stadi con l'approccio minimamente invasivo a uno stadio per la coledocolitiasi difficile con un tasso di rimozione dei calcoli definito come misura di esito primaria.

Con l'avanzamento del sistema robotico da Vinci, ci sono doppie telecamere tridimensionali che forniscono una visione intraoperatoria di alta qualità e 7 gradi di libertà degli strumenti robotici. Il sistema è in grado di far fronte a procedure chirurgiche epatobiliari complesse, in particolare a quelle che prevedono tecniche di sutura intracorporea. Per affrontare la coledocolitiasi difficile, l'esplorazione robotica del dotto biliare comune in una fase (RCBDE) e la colecistectomia robotica (RC) potrebbero essere un metodo efficace con un alto tasso di successo e basse complicanze. Ji et al. ha pubblicato la prima serie di RCBDE in una fase più RC in 5 pazienti. Non c'è stata conversione alla chirurgia laparoscopica oa cielo aperto. Un paziente ha sviluppato complicanze toraciche. La degenza ospedaliera media è stata di 5,8 giorni e il tasso di rimozione dei calcoli è stato del 100%. Alhamesi et al. ha confrontato RCBDE con chirurgia aperta in uno studio retrospettivo. L'approccio robotico ha rappresentato il vantaggio di una degenza ospedaliera più breve rispetto all'approccio aperto. Dalla dichiarazione di consenso dell'Associazione europea dei chirurghi endoscopici, l'assistenza robotica può facilitare la chirurgia biliare complessa, incluso RCBDE. Teoricamente, l'RCBDE in una fase più RC è superiore al tradizionale approccio endo-laparoscopico in due fasi per la coledocolitiasi difficile a causa dei seguenti due motivi.

1. L'approccio robotico a una fase può ottenere un tasso di rimozione dei calcoli molto più elevato rispetto all'approccio endo-laparoscopico a due fasi. Potenzialmente, la procedura in una fase può avere un tasso di rimozione dei calcoli quasi del 100% poiché elimina sia i calcoli biliari che la coledocolitiasi in un unico intervento chirurgico. Al contrario, l'approccio in due fasi può avere un intervallo di tempo tra l'ERCP terapeutico iniziale e l'intervallo LC. C'è sempre una possibilità di migrazione dei calcoli nel CBD durante il periodo di attesa per LC.
2. Con l'ausilio di strumenti robotici, la chiusura dell'apertura del CBD può essere eseguita in sicurezza senza il rischio di perdita di bile postoperatoria, che si verifica in circa il 5% di LCBDE.

(iii) Novità dello studio proposto Finora, non esiste alcuno studio clinico prospettico dal registro degli studi clinici fornito dalla National Library of Medicine degli Stati Uniti per verificare l'ipotesi che l'approccio robotico a una fase sia superiore all'approccio endo-laparoscopico a due fasi per coledocolitiasi difficile. Il ricercatore principale propone quindi uno studio randomizzato a centro singolo (studio REAL) con l'obiettivo primario di testare la superiorità dell'approccio robotico a una fase rispetto all'approccio endo-laparoscopico a due fasi per la coledocolitiasi difficile, con la misura dell'esito primario del tasso di rimozione dei calcoli.

(iv) Dati preliminari Il numero medio di ERCP eseguiti nel centro del ricercatore principale è di oltre 700 all'anno negli ultimi 3 anni. Dal database raccolto in modo prospettico sulla gestione della coledocolitiasi difficile nel centro del ricercatore principale dal 2018 al 2020, c'erano 362 pazienti con coledocolitiasi difficile trattati con ERCP terapeutico (dilatazione papillare endoscopica con grande palloncino e/o litotripsia meccanica e/o colangioscopia assistita litotripsia). Il numero medio di sessioni era 3 (tra 2 e 8). Il tasso di complicanze post-ERCP è stato del 26,7%, inclusa pancreatite acuta (14%), sanguinamento da papillotomia (9,1%) e perforazione intestinale (3,5%). Non c'è stata mortalità ospedaliera. La colecistectomia a intervalli può essere completata in 223 pazienti (61,6%). Tra questi pazienti sottoposti a ERCP più colecistectomia a intervalli, il tasso di rimozione dei calcoli era del 78,4%. Durante lo stesso periodo di studio, 20 pazienti hanno ricevuto RCBDE in una fase più RC. Non c'è stata mortalità ospedaliera. Il tasso di complicanze postoperatorie era molto inferiore a quello dell'approccio endo-laparoscopico in due fasi (5% vs. 26,7%). Il tasso di rimozione della pietra era del 100%, che era molto più alto dell'approccio a due fasi. La degenza ospedaliera mediana è stata di 4 giorni (tra 3 e 7 giorni). (Dati non pubblicati) Da questi risultati preliminari, è ovvio che l'approccio robotico a una fase è superiore all'approccio endo-laparoscopico a due fasi, in termini di maggiore rimozione del calcolo e minori complicanze correlate alla procedura.

Piano e metodologia della ricerca

Disegno dello studio: studio randomizzato a centro singolo

Centro coinvolto: Department of Surgery, The Chinese University of Hong Kong

Criteri di inclusione ed esclusione:

Pazienti consecutivi con coledocolitiasi difficile di nuova diagnosi mediante studi radiologici diagnostici (ultrasonografia o TAC o colangiografia MRI) saranno reclutati nello studio. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica iniziale (ERCP) verrà eseguita per confermare la diagnosi di coledocolitiasi difficile e verrà inserito temporaneamente uno stent biliare di plastica per bypassare l'ostruzione biliare. I seguenti sono criteri di inclusione:

1. Definizione di coledocolitiasi difficile: dimensione dei calcoli > 1,5 cm e/o calcoli multipli > 3 e/o dotto biliare comune distale (CBD) stretto e angolato (< 135o)
2. ERCP diagnostico con incannulazione profonda CBD riuscita e stenting temporaneo CBD
3. Nessuna storia di colecistectomia con diagnosi provvisoria di coledocolitiasi originata da calcoli biliari
4. Condizione generale idonea per l'anestesia sia per ERCP terapeutica avanzata che per chirurgia robotica

Saranno esclusi i seguenti pazienti:

1. Storia di colangite piogenica ricorrente
2. Fallimento dello stenting biliare endoscopico mediante ERCP iniziale
3. Complicanze (pancreatite acuta, sanguinamento da papillotomia o perforazione intestinale) dall'ERCP iniziale
4. Precedente intervento chirurgico all'addome superiore, compresa la gastrectomia
5. Condizione generale non adatta per l'anestesia

Randomizzazione:

I pazienti, con il loro consenso, saranno reclutati per partecipare dagli investigatori dopo aver considerato i criteri di inclusione ed esclusione. L'assegnazione del trattamento ai pazienti idonei seguirà un programma di randomizzazione. Un totale di 90 pazienti sarà randomizzato 1:1 a uno dei due bracci di trattamento:

1. Gruppo robotico: i pazienti ricevono l'esplorazione robotica del dotto biliare comune in una fase e colecistectomia robotica simultanea
2. Gruppo endo-laparoscopico: i pazienti ricevono ERCP terapeutico in due fasi e colecistectomia laparoscopica a intervalli

Il programma di randomizzazione sarà generato dal Clinical Trials Center (CTC) del centro del ricercatore principale, prima dell'inizio dello studio. La randomizzazione a blocchi viene utilizzata per mantenere un buon equilibrio in ciascun gruppo di trattamento. L'elenco di randomizzazione verrà conservato in una serie di buste a prova di manomissione. Le buste saranno identiche e sigillate. Su ogni busta verrà stampato l'identificativo della sperimentazione con un numero progressivo e all'interno conterrà l'assegnazione del trattamento. Le buste verranno aperte per rivelare il trattamento di assegnazione un giorno prima dell'intervento.

Indagini e valutazioni pre-trattamento:

Tutti i pazienti vengono sottoposti alle seguenti indagini e valutazioni pre-trattamento:

1. Esami del sangue: emocromo completo, test di funzionalità epatica e renale, profilo della coagulazione, antigene carcinoembrionale sierico
2. Imaging radiologico: TAC o risonanza magnetica dell'addome per escludere la possibilità di colangite piogenica ricorrente e causa maligna di ostruzione biliare
3. ECG e/o altra valutazione cardiaca come richiesto dall'anestesista per la valutazione dell'anestesia generale

Procedure di trattamento

Gruppo robotico:

In anestesia generale, verranno inseriti quattro trocar robotici da 8 mm e un trocar assistente laparoscopico da 5 mm e verrà creato il pneumoperitoneo. Un approccio convenzionale di colecistectomia robotica viene prima eseguito con la dissezione del triangolo di Calot e la rimozione della cistifellea dal letto del fegato. Il dotto cistico viene quindi retratto lateralmente per facilitare l'esposizione della parete anteriore del dotto biliare comune (CBD). Il CBD viene successivamente aperto longitudinalmente per circa 1,5 cm utilizzando forbici robotiche. Se la coledocolitiasi (pietra CBD) viene rilevata sul sito della coledocotomia, verrà rimossa direttamente dalla pinza robotica. In caso contrario, verrà inserito un coledocoscopio flessibile da 5 mm nel CBD attraverso il sito della coledocotomia per identificare la pietra, che verrà rimossa mediante lavaggio con soluzione fisiologica sterile, cestino per pietre o litotripsia elettroidraulica. La clearance duttale sarà confermata dall'esame coledocoscopico dal CBD inferiore fino ai dotti intraepatici sinistro e destro. Lo stent biliare in plastica intraluminale, che è stato inserito prima della procedura, verrà lasciato in situ. Il dotto cistico viene diviso e la cistifellea viene consegnata. Il sito di coledocotomia sarà chiuso da suture riassorbibili interrotte, preferibilmente 5/0 PDS. Un drenaggio addominale Fr 21 verrà posizionato nello spazio subepatico destro per osservare la perdita di bile postoperatoria.

Gruppo endo-laparoscopico:

Il processo di trattamento è iniziato con la prima fase di colangiopancreatografia retrograda endoscopica terapeutica (ERCP) in anestesia generale o controllo anestetico monitorato. Con il paziente in posizione prona, l'ERCP viene eseguita utilizzando un endoscopio laterale. La sfinterotomia endoscopica viene eseguita tramite sfinterotomo a coltello ad ago, che taglia la papilla accanto al precedente stent biliare in plastica. Lo stent biliare in plastica viene quindi rimosso e il lato della sfinterotomia viene ingrandito mediante dilatazione papillare endoscopica con palloncino di grandi dimensioni. La coledocolitiasi verrà quindi rimossa mediante litotripsia meccanica e/o litotripsia assistita da colangioscopia. Se necessario, saranno organizzate sessioni seriali di ERCP terapeutico fino a quando la clearance duttale del CBD non sarà confermata dal colangiogramma con occlusione del palloncino. Verrà inserito uno stent biliare in plastica temporaneo per garantire il drenaggio biliare in attesa della colecistectomia.

La colecistectomia laparoscopica sarà organizzata come procedura di secondo stadio nell'intervallo di 2-4 settimane dopo il primo stadio ERCP. La procedura sarà eseguita in maniera standard.22

Gestione perioperatoria La gestione perioperatoria di tutti i pazienti reclutati è standardizzata. Tutti i pazienti ricevono antibiotici ad ampio spettro durante il periodo postoperatorio. Per il gruppo robotico, l'attenzione è quella di osservare la perdita di bile postoperatoria esaminando il contenuto del drenaggio addominale, che verrà rimosso se non vi è evidenza di perdita di bile nei 2-3 giorni successivi all'intervento. Il monitoraggio di routine della funzionalità epatica viene effettuato fino alla dimissione del paziente. Per il gruppo endo-laparoscopico, l'attenzione è rivolta alla ricerca di complicanze dell'ERCP terapeutico, tra cui pancreatite acuta (elevata amilasi sierica), sanguinamento da papillotomia (evidenza di feci catramose o ematemesi e calo del livello di emoglobina) e perforazione intestinale (peritonite acuta). Le complicanze post-ERCP saranno trattate di conseguenza. Dopo la colecistectomia laparoscopica di seconda fase, i pazienti saranno osservati di routine.

Valutazioni postoperatorie:

1. Funzionalità epatica: biochimica epatica e profilo della coagulazione nei giorni 1, 3 e 7 dopo l'intervento chirurgico per valutare i cambiamenti nella funzionalità epatica

2. Morbilità postoperatorie secondo la classificazione di Clavien-Dindo23

   1. Gruppo robotico: perdite biliari postoperatorie, complicanze polmonari
   2. Gruppo endo-laparoscopico: complicanze post-ERCP (pancreatite acuta, sanguinamento post-papillotomia e perforazione intestinale)
3. Mortalità operatoria (mortalità a 30 giorni) e mortalità ospedaliera (qualsiasi decesso all'interno dello stesso ricovero per intervento chirurgico)
4. In entrambi i gruppi, l'ERCP post-procedura sarà organizzato in un intervallo di 4 settimane per valutare la possibilità di coledocolitiasi residua (es. tasso di rimozione della pietra) e per rimuovere lo stent di plastica biliare.
5. La colangiografia MRI (MRCP) sarà organizzata 3 mesi dopo la procedura di indice per la valutazione del sistema biliare. Dopo il completamento del periodo di finanziamento, MRCP sarà organizzato in un intervallo di 6 mesi fino a 2 anni per la valutazione a lungo termine della possibilità di recidiva del calcolo del dotto biliare comune.

Misure di risultato

L'endpoint primario dello studio (misura di esito) è il tasso di rimozione dei calcoli, come valutato dall'ERCP post-procedura. Viene utilizzato per il calcolo della dimensione del campione. Le misure di outcome secondari includono il tasso di perdita di bile, le complicanze post-ERCP e le complicanze di altro grado IIIA o superiore secondo la classificazione di Clavien-Dindo23, la mortalità a 30 giorni, la mortalità ospedaliera e la degenza ospedaliera totale.

Numero di pazienti da reclutare e durata prevista dello studio

Sulla base di un precedente tasso di calcoli riportato dell'84% dopo l'approccio endo-laparoscopico in due fasi per la coledocolitiasi e presunto il 95% dopo l'approccio robotico in una fase per la stessa situazione, uno studio di non inferiorità unilaterale è progettato con un non inferiore margine del 10% consentito per l'approccio robotico. Con l'80% di potenza al 5% di errore di tipo I (alfa), è necessario reclutare 45 pazienti per ciascun braccio (totale 90 pazienti) nello studio, consentendo un tasso di abbandono del 15%. L'unità del ricercatore principale è un importante centro di riferimento per la gestione della malattia dei calcoli biliari a Hong Kong, con oltre 700 casi di coledocolitiasi gestiti da ERCP ogni anno. Si prevede pertanto che il reclutamento possa essere completato in circa 33 mesi. L'ultimo paziente reclutato sarà osservato per almeno 3 mesi dopo la procedura. Pertanto, il periodo totale di studio, compreso il follow-up, è di 3 anni, che è anche il periodo di finanziamento per la domanda di sovvenzione. Dopo il completamento del periodo di finanziamento, i pazienti reclutati saranno seguiti fino a 2 anni con indagini a intervalli del sistema biliare per cercare recidive di calcoli del dotto biliare comune.

Rischi prevedibili dello studio

Questo studio prevede due diversi approcci per la gestione della coledocolitiasi difficile, che sono associati a diversi gradi di morbilità e mortalità. L'esplorazione robotica del dotto biliare comune e la colecistectomia in una fase presentano potenziali rischi chirurgici di mortalità dello 0,1% e un tasso di complicanze del 5-10% (sepsi intra-addominale, complicanze toraciche e complicanze della ferita). Nel frattempo, l'approccio endo-laparoscopico in due fasi potrebbe comportare potenziali complicazioni legate alla ERCP (~ 5%) e alla colecistectomia laparoscopica a intervalli (~ 5%). Le complicanze post-ERCP includono pancreatite acuta, sanguinamento gastrointestinale post-papillotomia e perforazione intestinale, mentre le complicanze post-colecistectomia includono sepsi intra-addominale, complicanze toraciche e complicanze della ferita. Il rischio complessivo di mortalità dopo l'approccio endolaparoscopico in due fasi sarebbe dello 0,1%.

Accecamento dello studio

Dopo la randomizzazione, il paziente reclutato verrà assegnato al gruppo robotico o endo-laparoscopico. Non ci sarà alcun occultamento del risultato della randomizzazione ai pazienti reclutati, ai chirurghi operatori e al medico responsabile.

Piano statistico e monitoraggio dei dati

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SPSS versione 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) sulla base dell'intenzione al trattamento. Il tasso di rimozione dei calcoli (esito primario) sarà calcolato e confrontato tra i gruppi mediante il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher. Altre misure di esito secondarie saranno confrontate utilizzando il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche e il test U di Mann-Whitney per le variabili continue. Vengono eseguite analisi univariate e multivariate utilizzando la regressione logistica per identificare potenziali fattori di rischio che influenzano il tasso di rimozione dei calcoli. Tutti i test di significatività saranno a due code e un valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo.

Tutti i dati clinici inclusi i dati demografici dei pazienti, i dettagli endoscopici e operativi e la misura dell'esito clinico saranno raccolti nel centro del ricercatore principale. Eventuali dati mancanti saranno documentati con motivazioni. Il monitoraggio continuo dei dati clinici e le analisi intermedie e finali saranno eseguiti dal ricercatore principale e dai co-ricercatori con l'aiuto di un'assistenza alla ricerca.

Potenziali problemi previsti Il reclutamento dei pazienti sarà rivisto ogni 4 mesi. Se il tasso di acquisizione è più lento del previsto, si svolgerà una riunione degli investigatori per esaminare le ragioni sottostanti e le modalità per migliorare il tasso di reclutamento.

Strutture esistenti

Questo studio è supportato dalle seguenti strutture esistenti:

1. Il team multidisciplinare (chirurghi epatobiliari e pancreatici, endoscopisti, medici gastrointestinali e assistenza alla ricerca) del centro del ricercatore principale è disponibile per la diagnosi, il reclutamento, l'intervento e il follow-up dei pazienti.
2. Il centro del ricercatore principale dispone di strutture endoscopiche e operative per interventi robotici ed endo-laparoscopici di coledocolitiasi difficile.
3. Il centro del ricercatore principale dispone di strutture di laboratorio e radiologiche per la valutazione del follow-up del paziente reclutato.

Giustificazione dei requisiti

Questo studio riceve una borsa di ricerca generale dal governo della regione amministrativa speciale di Hong Kong per il seguente sostegno finanziario:

1. Reclutamento di un assistente di ricerca per l'assistenza nel processo di reclutamento dei pazienti, coordinamento della randomizzazione, raccolta e mantenimento dei dati clinici.
2. Costo del convegno: per l'iscrizione al convegno e le spese di viaggio per la presentazione a convegni internazionali
3. Costo della pubblicazione: per una o due pubblicazioni su riviste internazionali peer-reviewed