RCT na robotickém vs. endolaparoskopickém přístupu pro obtížnou choledocholitiázu

Pozadí

(i) Základní informace

Onemocnění žlučových kamenů je ve vyspělých zemích velmi častým onemocněním, které způsobuje velkou zdravotní zátěž. Odhaduje se, že u 20 až 25 milionů dospělých je ročně diagnostikováno onemocnění žlučových kamenů, což má za následek více než 260 000 hospitalizací pro cholecystitidu v roce 2000 v USA. V Asii se míra prevalence pohybuje od 5 % do 20 % populace. Kameny ze společného žlučovodu (CBD) (choledocholitiáza) se vyskytují, když dochází k migraci kamenů ze žlučníku do CBD až ve 22 % případů. Výsledná akutní cholangitida a akutní biliární pankreatitida vedou k podstatné morbiditě a mortalitě pacientů. Tradičně lze choledocholitiázu úspěšně zvládnout terapeutickou endoskopickou retrográdní cholangiopankreatikografií (ERCP) s intervalovou cholecystektomií u 85 % pacientů. Standardní ERCP však nedokáže odstranit choledocholitiázu asi u 15 % pacientů a tyto případy se označují jako „obtížná choledocholitiáza“.

Podle doporučení European Society of Gastrointestinal Endoscopy lze obtížnou choledocholitiázu zvládnout buď dvoustupňovým endolaparoskopickým přístupem, nebo jednostupňovým chirurgickým přístupem. Dvoustupňový endolaparoskopický přístup zahrnuje ERCP s využitím pokročilých endoskopických technik odstraňování konkrementů s intervalovou laparoskopickou cholecystektomií (LC) za dva týdny. Na druhé straně jednostupňový chirurgický přístup se provádí provedením CBD explorace se současnou cholecystektomií s použitím minimálně invazivní nebo otevřené metody. Posledně jmenovaný má potenciálně výhodu v léčbě dvou identit onemocnění (choledocholitiáza a žlučový kámen) jedinou operací v celkové anestezii. Z doporučeného postupu, zda přistoupit k dvoustupňovému endolaparoskopickému nebo jednostupňovému chirurgickému přístupu, je stále zapotřebí vysoce kvalitních důkazů.

ii) Mezera ve výzkumu

Zdaleka většina center adaptuje sekvenční dvoustupňový endolaparoskopický přístup pro obtížnou choledocholitiázu a rezervuje jednostupňové LCBDE plus LC pro vybraného pacienta. V roce 2016 byl publikován Cochranův přehled o 16 randomizovaných klinických studiích porovnávajících endoskopické a chirurgické přístupy k léčbě choledochothiliázy u 1758 pacientů. Mezi jednofázovým laparoskopickým přístupem a dvoufázovým endolaparoskopickým přístupem nebyl žádný rozdíl v mortalitě, morbiditě a míře clearance konkrementů. V nedávné době další metaanalýza studií srovnávajících tyto dva přístupy ukázala rozdílná zjištění. Dvoufázový endolaparoskopický přístup měl vyšší míru clearance CBD kamenů, nižší pooperační únik žluči a vyšší míru pankreatitidy než jednostupňový laparoskopický přístup, což by mohlo pomoci zkrátit dobu hospitalizace. Jedním z hlavních kritiků je, že povaha choledocholitiázy, ať už to byla obtížná choledocholitiáza nebo ne, byla ve všech těchto randomizovaných studiích špatně definována. Výsledná heterogenita ve výběru pacientů ztěžuje srovnání výsledků z těchto studií a je obtížné vytvořit přesvědčivý závěr. Je tedy zapotřebí dobře navržená randomizovaná klinická studie srovnávající dvoustupňový endolaparoskopický s jednostupňovým minimálně invazivním přístupem u obtížné choledocholitiázy s jasnou mírou clearance konkrementů jako primárním měřítkem výsledku.

S pokrokem robotického systému da Vinci existují 3-rozměrné duální kamery poskytující vysoce kvalitní intraoperační pohled a 7 stupňů volnosti robotických nástrojů. Systém je schopen zvládnout složité hepatobiliární chirurgické výkony, zejména výkony zahrnující intrakorporální šicí techniky. K řešení obtížné choledocholitiázy může být účinnou metodou s vysokou úspěšností a nízkou mírou komplikací jednostupňová robotická explorace společného žlučovodu (RCBDE) a robotická cholecystektomie (RC). Ji a kol. publikovali první sérii jednostupňového RCBDE plus RC u 5 pacientů. Nebyla provedena žádná konverze na laparoskopickou nebo otevřenou operaci. U jednoho pacienta se objevily komplikace na hrudi. Průměrná doba hospitalizace byla 5,8 dne a míra clearance kamenů byla 100 %. Alkhamesi a kol. porovnávali RCBDE s otevřenou operací v retrospektivní studii. Robotický přístup představoval výhodu kratší doby hospitalizace ve srovnání s otevřeným přístupem. Podle konsensu Evropské asociace endoskopických chirurgů může robotická pomoc usnadnit komplexní biliární chirurgii, včetně RCBDE. Teoreticky je jednostupňový RCBDE plus RC lepší než tradiční dvoustupňový endolaparoskopický přístup u obtížné choledocholitiázy z následujících dvou důvodů.

1. Jednostupňovým robotickým přístupem lze dosáhnout mnohem vyšší rychlosti odstranění kamenů než dvoustupňovým endolaparoskopickým přístupem. Potenciálně může jednostupňový výkon dosáhnout téměř 100% clearance kamenů, protože eliminuje žlučové kameny i choledocholitiázu v jedné operaci. Naproti tomu dvoustupňový přístup může mít časovou prodlevu mezi počátečním terapeutickým ERCP a intervalovým LC. Vždy existuje šance na migraci kamenů do CBD během čekací doby na LC.
2. Pomocí robotických nástrojů lze bezpečně provést uzavření otvoru CBD bez rizika pooperačního úniku žluči, ke kterému dochází u přibližně 5 % LCBDE.

(iii) Novinka navrhované studie Zatím neexistuje žádná prospektivní klinická studie z registru klinických studií poskytnutého Národní lékařskou knihovnou USA, která by ověřila hypotézu, že jednostupňový robotický přístup je lepší než dvoustupňový endolaparoskopický přístup pro těžkou choledocholitiázu. Hlavní zkoušející proto navrhuje jednocentrovou randomizovanou studii (reálná studie) s primárním cílem otestovat nadřazenost jednostupňového robotického přístupu nad dvoustupňovým endolaparoskopickým přístupem pro obtížnou choledocholitiázu, s primárním výsledným měřením míry clearance kamenů.

(iv) Předběžné údaje Průměrný počet ERCP provedených v centru hlavního zkoušejícího je v posledních 3 letech přes 700 ročně. Z prospektivně shromážděné databáze léčby obtížné choledocholitiázy v centru hlavního řešitele z let 2018 - 2020 bylo 362 pacientů s obtížnou choledocholitiázou léčených terapeutickou ERCP (endoskopická papilární dilatace velkého balónku a/nebo mechanická litotrypse a/nebo choledocholitioskopie litotrypsie). Medián počtu sezení byl 3 (v rozmezí 2 - 8). Míra komplikací po ERCP byla 26,7 %, včetně akutní pankreatitidy (14 %), krvácení po papilotomii (9,1 %) a perforace střeva (3,5 %). Nebyla tam žádná nemocniční úmrtnost. Intervalovou cholecystektomii lze dokončit u 223 pacientů (61,6 %). Mezi těmito pacienty, kteří podstoupili ERCP plus intervalovou cholecystektomii, byla míra clearance konkrementů 78,4 %. Během stejného období studie bylo 20 pacientů léčených jednofázovým RCBDE plus RC. Nebyla tam žádná nemocniční úmrtnost. Podíl pooperačních komplikací byl mnohem nižší než u dvoustupňového endolaparoskopického přístupu (5 % vs. 26,7 %). Míra clearance kamenů byla 100 %, což bylo mnohem více než u dvoufázového přístupu. Medián hospitalizace byl 4 dny (v rozmezí 3 - 7 dnů). (Nepublikovaná data) Z těchto předběžných výsledků je zřejmé, že jednostupňový robotický přístup je lepší než dvoustupňový endolaparoskopický přístup z hlediska vyšší clearance konkrementů a nižších komplikací souvisejících s výkonem.

Výzkumný plán a metodika

Design studie: Jednocentrická randomizovaná studie

Zapojené centrum: Chirurgická klinika Čínské univerzity v Hong Kongu

Kritéria zahrnutí a vyloučení:

Do studie budou zařazeni po sobě jdoucí pacienti s nově diagnostikovanou obtížnou choledocholitiázou diagnostickými radiologickými studiemi (ultrasonografie nebo CT sken nebo MRI cholangiografie). Pro potvrzení diagnózy obtížné choledocholitiázy bude provedena iniciální endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) a dočasně zaveden plastický biliární stent k obcházení biliární obstrukce. Následují kritéria pro zařazení:

1. Definice obtížné choledocholitiázy: velikost konkrementu > 1,5 cm a/nebo více konkrementů > 3 a/nebo úzký a zahnutý distální společný žlučovod (CBD) (< 135o)
2. Diagnostické ERCP s úspěšnou CBD hlubokou kanylací a dočasným CBD stentováním
3. Žádná anamnéza cholecystektomie s prozatímní diagnózou choledocholitiázy pocházející z onemocnění žlučových kamenů
4. Celkový stav vhodný pro anestezii jak pro pokročilé terapeutické ERCP, tak pro robotickou chirurgii

Následující pacienti budou vyloučeni:

1. Anamnéza rekurentní pyogenní cholangitidy
2. Selhal endoskopický biliární stenting pomocí počátečního ERCP
3. Komplikace (akutní pankreatitida, krvácení z papilotomie nebo perforace střeva) z počátečního ERCP
4. Předchozí operace horní části břicha, včetně gastrektomie
5. Celkový stav nevhodný pro anestezii

Randomizace:

Pacienti se svým souhlasem budou vyšetřovateli přijati k účasti po zvážení kritérií pro zařazení a vyloučení. Přidělení léčby způsobilým pacientům bude probíhat podle randomizačního schématu. Celkem 90 pacientů bude randomizováno 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen:

1. Robotická skupina: Pacienti dostávají jednostupňovou robotickou explozi společného žlučovodu a současnou robotickou cholecystektomii
2. Endolaparoskopická skupina: Pacienti dostávají dvoustupňovou terapeutickou ERCP a intervalovou laparoskopickou cholecystektomii

Plán randomizace vygeneruje Centrum klinických zkoušek (CTC) centra hlavního zkoušejícího před zahájením studie. Bloková randomizace se používá k udržení dobré rovnováhy v každé léčebné skupině. Randomizační seznam bude uchováván v sadě obálek prokazujících neoprávněnou manipulaci. Obálky budou stejné a zalepené. Identifikátor pokusu s pořadovým číslem bude vytištěn na každé obálce a uvnitř bude obsahovat přidělení léčby. Den před operací budou obálky rozlepeny, aby bylo odhaleno alokační ošetření.

Vyšetření a hodnocení před léčbou:

Všichni pacienti podstoupí před léčbou následující vyšetření a vyšetření:

1. Krevní testy: kompletní krevní obraz, jaterní a renální testy, koagulační profil, sérový karcinoembryonální antigen
2. Radiologické zobrazování: CT nebo MRI břicha k vyloučení možnosti rekurentní pyogenní cholangitidy a maligní příčiny biliární obstrukce
3. EKG a/nebo jiné vyšetření srdce podle požadavků anesteziologa pro posouzení celkové anestezie

Léčebné postupy

Robotická skupina:

V celkové anestezii budou zavedeny čtyři robotické 8mm trokar a jeden 5mm laparoskopický pomocný trokar a je vytvořeno pneumoperitoneum. Konvenční přístup robotické cholecystektomie se nejprve provádí s disekcí Calotova trojúhelníku a odstraněním žlučníku z jaterního lůžka. Cystický vývod je poté laterálně zatažen, aby se usnadnila expozice přední stěny společného žlučovodu (CBD). CBD se následně otevře podélně na asi 1,5 cm pomocí robotických nůžek. Pokud se v místě choledochotomie objeví choledocholitiáza (CBD kámen), bude odstraněna přímo robotickými kleštěmi. Pokud ne, zavede se do CBD přes místo choledochotomie 5mm flexibilní choledochoskop, aby se identifikoval kámen, který bude odstraněn sterilním propláchnutím fyziologickým roztokem, košem na kameny nebo elektrohydraulickou litotrypsií. Duktální clearance bude potvrzena choledochoskopickým vyšetřením od dolního CBD až po levý a pravý intrahepatický kanál. In-situ bude ponechán intraluminální plastový biliární stent, který byl zaveden před výkonem. Cystický vývod je rozdělen a žlučník je dodáván. Místo choledochotomie bude uzavřeno přerušovanými vstřebatelnými stehy, nejlépe 5/0 PDS. Do pravého subhepatálního prostoru bude umístěn břišní drén Fr 21, aby bylo možné sledovat pooperační únik žluči.

Endolaparoskopická skupina:

Léčebný proces byl zahájen první fází terapeutické endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) v celkové anestezii nebo monitorované anestetické kontrole. S pacientem v poloze na břiše se ERCP provádí pomocí dalekohledu s bočním pohledem. Endoskopická sfinkterotomie se provádí pomocí jehlového sfinkterotomu, který přeřízne papilu vedle předchozího plastového biliárního stentu. Plastický biliární stent je poté odstraněn a sfinkterotomická strana je zvětšena pomocí endoskopické dilatace papilárního velkého balónku. Poté bude choledocholitiáza odstraněna pomocí mechanické litotrypsie a/nebo litotrypse za pomoci cholangioskopie. V případě potřeby budou uspořádána sériová sezení terapeutického ERCP, dokud nebude duktální clearance CBD potvrzena balónkovým okluzním cholangiogramem. Během čekání na cholecystektomii bude zaveden dočasný plastový biliární stent, který zajistí drenáž žluči.

Laparoskopická cholecystektomie bude provedena jako výkon druhého stupně v intervalu 2-4 týdnů po prvním stádiu ERCP. Zákrok bude proveden standardním způsobem.22

Perioperační management Peroperační management všech přijatých pacientů je standardizován. Všichni pacienti dostávají v pooperačním období širokospektrá antibiotika. U robotické skupiny je třeba věnovat pozornost pooperačnímu úniku žluči vyšetřením obsahu abdominálního drénu, který bude odstraněn, pokud nedojde k úniku žluči do 2-3 dnů po operaci. Do propuštění pacienta se provádí rutinní monitorování jaterních funkcí. U endolaparoskopické skupiny je třeba věnovat pozornost komplikacím terapeutického ERCP, včetně akutní pankreatitidy (zvýšená sérová amyláza), krvácení po papilotomii (důkaz dehtovité stolice nebo hematemezy a poklesu hladiny hemoglobinu) a perforace střeva (akutní peritonitida). Komplikace po ERCP budou odpovídajícím způsobem léčeny. Po druhé fázi laparoskopické cholecystektomie budou pacienti rutinně sledováni.

Pooperační hodnocení:

1. Jaterní funkce: Jaterní biochemie a koagulační profil 1., 3. a 7. den po operaci k vyhodnocení změn jaterních funkcí

2. Pooperační morbidity podle klasifikace Clavien-Dindo23

   1. Robotická skupina: pooperační únik žluči, plicní komplikace
   2. Endolaparoskopická skupina: komplikace po ERCP (akutní pankreatitida, krvácení po papilotomii a perforace střeva)
3. Operační mortalita (30denní mortalita) a nemocniční mortalita (jakékoli úmrtí v rámci stejného příjmu k operaci)
4. U obou skupin bude pooperační ERCP uspořádáno v intervalu 4 týdnů k posouzení možnosti reziduální choledocholitiázy (tj. rychlost clearance kamenů) a k odstranění biliárního plastového stentu.
5. MRI cholangiografie (MRCP) bude provedena 3 měsíce po indexové proceduře pro posouzení žlučového systému. Po ukončení období financování bude MRCP sjednáno v intervalu 6 měsíců až 2 roky pro dlouhodobé posouzení možnosti recidivy konkrementu v žlučovodu.

Výstupní opatření

Primárním koncovým bodem studie (měřením výsledku) je míra vymizení konkrementů, jak bylo hodnoceno pomocí ERCP po výkonu. Používá se pro výpočet velikosti vzorku. Sekundární výsledné ukazatele zahrnují míru úniku žluči, komplikace po ERCP a další komplikace IIIA nebo vyššího stupně podle klasifikace Clavien-Dindo23, 30denní mortalitu, mortalitu v nemocnici a celkovou dobu hospitalizace.

Počet pacientů, kteří mají být přijati, a očekávaná doba trvání studie

Na základě dříve hlášeného výskytu konkrementů 84 % po dvoustupňovém endolaparoskopickém přístupu pro choledocholitiázu a předpokládaných 95 % po jednostupňovém robotickém přístupu pro stejnou situaci je navržena jednostranná studie non-inferiority s non-inferior marže 10 % povolená pro robotický přístup. Při 80% výkonu při 5% chybě typu I (alfa) je třeba do studie zařadit 45 pacientů do každého ramene (celkem 90 pacientů), což umožňuje 15% míru opuštění. Jednotka hlavního vyšetřovatele je hlavním referenčním centrem pro léčbu onemocnění žlučových kamenů v Hongkongu, s více než 700 případy choledocholitiázy ročně spravovanými ERCP. Očekává se proto, že nábor může být dokončen přibližně za 33 měsíců. Poslední přijatý pacient bude sledován po dobu nejméně 3 měsíců po výkonu. Celková doba studia včetně navazujícího je tedy 3 roky, což je také období financování žádosti o grant. Po ukončení finančního období budou rekrutovaní pacienti sledováni po dobu až 2 let s intervalovým vyšetřením žlučového systému, aby se hledala recidiva konkrementů ve žlučovodu.

Předvídatelná rizika studie

Tato studie zahrnuje dva různé přístupy k léčbě obtížné choledocholitiázy, které jsou spojeny s různým stupněm morbidity a mortality. Jednostupňová robotická explorace společného žlučovodu a cholecystektomie má potenciální chirurgické riziko 0,1% mortality a 5-10% míry komplikací (nitrobřišní sepse, komplikace hrudníku a komplikace rány). Mezitím dvoustupňový endolaparoskopický přístup může nést potenciální komplikace související s ERCP (~ 5 %) a intervalovou laparoskopickou cholecystektomií (~ 5 %). Mezi komplikace po ERCP patří akutní pankreatitida, gastrointestinální krvácení po papilotomii a perforace střeva, zatímco komplikace po cholecystektomii zahrnují intraabdominální sepsi, komplikace hrudníku a komplikace rány. Celkové riziko mortality po dvoufázovém endolaparoskopickém přístupu by bylo 0,1 %.

Zaslepení studie

Po randomizaci bude rekrutovanému pacientovi přidělena buď robotická nebo endolaparoskopická skupina. Výsledky randomizace nebudou zaslepeny přijatým pacientům, operujícím chirurgům a odpovědnému lékaři.

Statistický plán a sledování dat

Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS verze 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) na základě záměru léčby. Míra clearance kamenů (primární výsledek) bude vypočítána a porovnána mezi skupinami pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu. Další sekundární měření výsledku bude porovnáno pomocí Chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné a Mann-Whitneyho U testu pro spojité proměnné. K identifikaci potenciálních rizikových faktorů ovlivňujících míru clearance konkrementů se provádějí jednorozměrné a vícerozměrné analýzy využívající logistickou regresi. Všechny testy významnosti budou dvoustranné a hodnota P < 0,05 se považuje za statisticky významnou.

Všechna klinická data včetně demografických údajů pacientů, endoskopických a operačních podrobností a měření klinického výsledku budou shromažďována v hlavním centru zkoušejícího. Chybějící údaje budou zdokumentovány s uvedením důvodů. Průběžné monitorování klinických dat a průběžné a konečné analýzy budou prováděny hlavním zkoušejícím a spoluřešiteli s pomocí výzkumné pomoci.

Předpokládané potenciální problémy Nábor pacientů bude přezkoumán každé 4 měsíce. Pokud je akruální míra pomalejší, než se očekávalo, uspořádá se schůzka vyšetřovatelů za účelem přezkoumání základních důvodů a způsobů, jak zvýšit míru náboru.

Stávající zařízení

Tato studie je podporována následujícími stávajícími zařízeními:

1. Pro diagnostiku, nábor, intervenci a sledování pacientů je k dispozici multidisciplinární tým (hepatobiliární a pankreatičtí chirurgové, endoskopisté, gastrointestinální lékaři a výzkumná pomoc) hlavního výzkumného centra.
2. Centrum hlavního řešitele disponuje endoskopickým a operačním zázemím pro robotické a endolaparoskopické intervence těžké choledocholitiázy.
3. Centrum hlavního zkoušejícího má laboratorní a radiologické vybavení pro následné hodnocení přijatého pacienta.

Odůvodnění požadavků

Tato studie získává obecný výzkumný grant od vlády zvláštní administrativní oblasti Hong Kong za následující finanční podporu:

1. Nábor jednoho výzkumného asistenta pro asistenci při procesu náboru pacientů, koordinaci randomizace, sběru a údržbě klinických dat.
2. Náklady na konferenci: za registraci na konferenci a cestovní náklady na prezentaci na mezinárodních konferencích
3. Cena publikace: za jednu až dvě publikace v mezinárodním recenzovaném časopise