Optic Pathway Glioma (OPG)에서 PAINLESS Nerve Growth Factor CHF6467의 안전성과 효능 (NGF-OPG)

배경 및 연구 근거 신경 성장 인자(NGF)는 티로신 키나제 활성을 갖는 trkANGFR 수용체에 높은 친화도로 결합하고 비선택적 범뉴로트로핀 수용체 p75NTR에 낮은 친화도로 결합하여 말초 및 중추 신경 세포에 작용하는 뉴로트로핀입니다. trkANGFR을 통해 신호를 조절합니다. 표적 세포에 대한 NGF의 효과는 세포 표면에 함께 분포된 이 두 수용체의 비율에 따라 달라집니다.

신경세포 및 비신경세포에 대한 생물학적 효과를 바탕으로 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환과 화학적, 물리적, 외과적 및 자가면역 손상으로 손상된 각막 및 피부 조직의 치유에 대한 NGF의 치료 가능성이 입증되었습니다. 통증 유발 활성이 적으면서 다발성 특성을 완전히 보존하는 NGF의 재조합 형태의 개발은 다수의 관련 상태로 고통받는 피험자에게 임상적 이점을 보장하는 성공적인 전략을 제공할 수 있습니다.

CHF6467(hNGF P61S R100E; hNGFp)은 인간 NGF의 재조합 및 "무통" 형태입니다. 성숙한 NGF에서 아르기닌 R100의 돌연변이는 드문 인간 유전병 HSAN V(유전성 감각 감각 신경병증 유형 V)와 관련이 있습니다. HSAN V 피험자에서 NGFB 유전자(엑손 3, nt C661T)의 돌연변이는 아르기닌 R100을 트립토판으로 바꾸어 대부분의 신경학적 기능에 영향을 미치지 않으면서 통증 인식을 완전히 상실하는 증후군을 일으킵니다.

통증 관련 R100E 돌연변이 외에도 CHF6467에는 61번 위치의 프롤린 잔기를 세린 잔기로 대체하는 두 번째 "태깅" P61S 돌연변이가 있습니다. 이것은 알려진 어떤 생리적 효과도 일으키지 않지만, 4GA라는 특정 단클론 항체를 사용하여 야생형 hNGF에 비해 hNGFP61S의 "표지된" 분자를 선택적으로 검출할 수 있어 제품 연구 및 개발에 도움이 됩니다.

체외 및 생체 내 데이터는 CHF6467(Chiesi)이 다양한 세포 테스트에서 NGF와 동일한 신경영양 및 신경보호 특성을 유지하면서 생체 내 통증 유도 활성을 상당히 감소시켰음을 확인했습니다. 이러한 데이터는 신경 장애 및 기타 상태의 치료를 위한 이러한 "무통" 형태의 NGF 개발을 위한 기초를 제공합니다.

소아기 시신경교종의 병리 유아기 광학신경교종(OPG)은 일반적으로 양성이며 느리게 성장하지만, 광학경로의 민감한 신경 구조의 침윤 및 압박으로 인해 진행성 시력 상실은 빈번하고 고도로 쇠약하게 하는 합병증입니다. 상태. 망막신경절세포(retinal ganglion cell, RGC)가 이 과정에 크게 관여하는 것으로 알려져 있으며, RGC 축삭으로 구성된 구심성 시각경로의 최원위 영역인 망막신경섬유층(RNFL)은 시각적 완전성의 구조적 마커로 여겨진다. RNFL 얇아짐은 OPG 어린이의 임상적으로 눈에 띄는 시력 손실과 관련이 있습니다.

신경섬유종증 1형(NF1)은 약 1:3000의 발병률로 어린 소아에서 발생하는 가장 흔한 유전성 우성 상염색체 증후군 중 하나입니다. NF1 OPG는 일반적으로 7세 이전의 어린 소아에서 발생합니다. 환자는 신경계 종양이 발생할 위험이 높으며, NF1이 있는 어린이의 약 10-20%는 낮은 등급의 OPG가 발생하여 결국 시각 장애를 일으킵니다. 실명. NF1-OPG는 광학 경로를 따라 어디에서나 발생할 수 있지만 시신경 및/또는 키아즈마에서 가장 자주 발생합니다.

OPG 환자의 시각 장애 진행을 줄이기 위해 표준 임상 치료에는 종양 확장을 제어하기 위한 수술, 방사선 요법 및 화학 요법이 포함됩니다. 이러한 모든 치료법은 위험이 높고 효과가 낮습니다. 보다 최근에는 종양의 크기를 줄이는 것보다 시각 경로에서 신경 보호를 목표로 하는 치료 전략이 연구되었습니다.

시신경교종에서 CHF6467의 사용에 대한 합리적 비변형 인간 NGF는 이전에 당뇨병 및 HIV 감염과 관련된 신경병증의 치료제로 제안되고 연구되었지만, 비경구 투여가 국소 및 전신 통증의 빈번한 부작용을 유발한다는 발견은 용량을 제한했습니다. 증가, 이 조사 라인을 종료합니다.

실험 동물 연구에서 결막에 적용된 NGF가 망막과 시신경 경로 및 대뇌 피질에 도달하여 이들 영역에서 생물학적 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다.

내약성이 좋은 마우스 NGF를 사용하여 NGF의 치료 가능성에 대한 연구가 계속되었으며, 임상 연구에서 각막 궤양 및 중증 녹내장 환자를 대상으로 한 NGF 안약의 안전성과 효능이 입증되었습니다. 마지막으로, 수정되지 않은 재조합 인간 NGF의 안구 제제인 cenegermin(Oxervate®)이 신경영양성 각막염 치료용으로 2017년 EU에서 승인되었습니다(EMA, 2017).

최근 두 연구에서 쥐의 NGF가 OPG 환자의 시각 손상 진행을 예방할 수 있음을 보여주었습니다(Falsini, 2016). 이러한 성공적인 탐색적 연구(마지막 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구임)는 OPG 환자의 시력 상실 분야에서 중요한 기준점을 나타내며 CHF6467을 사용한 이 연구의 근거와 근거를 제공합니다. 치료 용량에서 통증과 관련된 부작용이 없는 것으로 입증될 것으로 예상됩니다.

연구의 유형 및 설계 치료 시작 12주 후 광로 신경교종을 앓고 있는 소아 및 청소년의 시야를 유의하게 개선하는 데 있어 CHF6467로 10일간 치료하는 것이 위약보다 우월함을 입증하기 위한 2a상 연구입니다. . 이 연구는 연구 참가자의 안전을 보호하기 위해 병렬 그룹의 "엇갈린" 디자인을 사용하여 이중 맹검 조건에서 수행됩니다. "엇갈린" 설계는 약물의 오름차순 용량이 투여되는 피험자의 여러 코호트에 대한 일련의 등록으로 구성됩니다. 우리의 연구에는 4개의 피험자 코호트가 있을 것입니다. 처음 3개의 코호트(A, B 및 C) 각각에서 4명의 어린이가 10일 동안 CHF6467(3) 또는 일치하는 위약(1) 안약을 받도록 무작위 배정됩니다. 계획된 투약 수준은 매일 1회(코호트 A), 1일 2회(코호트 B) 및 1일 3회(코호트 C) 영향을 받은 각각의 눈에 연구 약물 1방울일 것이다. 코호트 D에서는 24명의 어린이가 10일 동안 하루에 세 번 CHF6467(18) 또는 일치하는 위약(6) 점안액을 받도록 무작위 배정됩니다. 결과적으로 총 27명의 피험자가 CHF6467을 투여받았고 9명의 피험자가 위약을 투여받았습니다(비율 3:1).

12주간의 이중 맹검 및 위약 대조 단계가 끝나면 각 피험자는 추가 12주의 "개방 라벨 연장 단계"에 참여할 기회가 제공되며 각 피험자는 자신의 용량에 해당하는 용량으로 CHF6467을 받게 됩니다. 블라인드 페이즈 코호트. (코호트 A의 4명의 피험자의 경우 CHF6467 1방울을 10일 동안 1일 1회, 코호트 B의 피험자 4명의 경우 CHF6467 1방울을 1일 2회 10일 동안, 코호트 C 및 D의 28명의 피험자).

연구 목표(1차 및 2차 종료점) 연구 목적 이 무작위 연구의 목적은 시신경교종이 있는 어린이 또는 청년의 시각 기능에 대한 무통 NGF CHF6467 안약의 다회 투여의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다. 1형 신경섬유종증과 연관되지 않음 이 연구는 뇌의 전기생리학적 및 자기공명영상(MRI) 기술을 사용하여 광 경로 기능 및 형태학 모두에 대한 일련의 평가를 포함할 것입니다.

대조군은 생리학적으로 균형 잡힌 염 용액을 기반으로 한 위약 제제입니다. 이 비교기는 우리 그룹을 포함한 수많은 임상 연구에서 보고된 바와 같이 망막 기능 및 시신경에 영향을 미치지 않으며 통증이 없고 완벽하게 견딜 수 있습니다.