Sicherheit und Wirksamkeit des PAINLESS Nerve Growth Factor CHF6467 bei Optic Pathway Gliom (OPG) (NGF-OPG)

Hintergrund und Begründung der Studie Der Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist ein Neurotrophin, das auf periphere und zentrale Neuronen wirkt, indem es mit hoher Affinität an den trkANGFR-Rezeptor bindet, der Tyrosinkinase-Aktivität aufweist, und mit geringer Affinität an den nicht-selektiven Pan-Neurotrophin-Rezeptor p75NTR das die Signalisierung durch trkANGFR reguliert. Die Wirkung von NGF auf Zielzellen hängt vom Verhältnis dieser beiden gemeinsam verteilten Rezeptoren auf der Zelloberfläche ab.

Basierend auf seinen biologischen Wirkungen auf neuronale und nicht-neuronale Zellen wurde das therapeutische Potenzial von NGF für neurodegenerative Erkrankungen, wie die Alzheimer-Krankheit, und für die Heilung von Hornhaut- und Hautgewebe, das durch chemische, physikalische, chirurgische und Autoimmun-Einwirkungen geschädigt wurde, nachgewiesen. Die Entwicklung rekombinanter Formen von NGF, die eine geringere schmerzinduzierende Aktivität aufweisen, während sie ihre pleiotropen Eigenschaften vollständig bewahren, kann eine erfolgreiche Strategie darstellen, um den klinischen Nutzen für Patienten sicherzustellen, die an einer Reihe relevanter Erkrankungen leiden.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp) ist eine rekombinante und "schmerzlose" Form von menschlichem NGF. Die Mutation bei Arginin R100 in reifem NGF ist mit der seltenen humangenetischen Erkrankung HSAN V (hereditäre sensorische sensorische Neuropathie Typ V) verbunden. Bei HSAN V-Patienten wandelt eine Mutation im NGFB-Gen (Exon 3, nt C661T) Arginin R100 in Tryptophan um, wodurch ein Syndrom des vollständigen Verlusts der Schmerzwahrnehmung entsteht, ohne die meisten neurologischen Funktionen zu beeinträchtigen.

Zusätzlich zu der schmerzbezogenen R100E-Mutation weist CHF6467 eine zweite "markierende" P61S-Mutation auf, die den Prolinrest an Position 61 durch einen Serinrest ersetzt. Dies führt zu keinen bekannten physiologischen Wirkungen, aber die „markierten“ Moleküle von hNGFP61S können selektiv im Vergleich zum Wildtyp-hNGF nachgewiesen werden, indem ein spezifischer monoklonaler Antikörper namens 4GA verwendet wird, der die Produktforschung und -entwicklung unterstützt.

In-vitro- und in-vivo-Daten bestätigen, dass CHF6467 (Chiesi) NGF-identische neurotrophe und neuroprotektive Eigenschaften in einer Vielzahl von Zelltests beibehält, während es in vivo eine signifikant reduzierte schmerzinduzierende Aktivität zeigt. Diese Daten bilden die Basis für die Entwicklung dieser "schmerzlosen" Form von NGF zur Behandlung von neurologischen Störungen und anderen Zuständen.

Pathologie des Sehbahnglioms im pädiatrischen Alter Infantiles Sehbahngliom (OPG) ist im Allgemeinen gutartig und wächst langsam, aber aufgrund der Infiltration und Kompression empfindlicher neuronaler Strukturen in den Sehbahnen ist der fortschreitende Sehverlust eine häufige und stark schwächende Komplikation des Zustand. Es ist bekannt, dass retinale Ganglienzellen (RGC) an diesem Prozess maßgeblich beteiligt sind, und die retinale Nervenfaserschicht (RNFL), die am weitesten entfernte Region der afferenten Sehbahn, die aus RGC-Axon besteht, wird als struktureller Marker für die visuelle Integrität angesehen. Die Ausdünnung der RNFL wurde mit einem klinisch wahrnehmbaren Sehverlust bei Kindern mit OPG in Verbindung gebracht.

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist mit einer Inzidenz von etwa 1:3000 eines der häufigsten erblich dominanten autosomischen Syndrome bei Kleinkindern. NF1-OPGs treten häufig bei kleinen Kindern auf, die meisten vor dem 7. Lebensjahr. Die Patienten haben ein erhöhtes Risiko, Tumore des Nervensystems zu entwickeln, und etwa 10-20 % der Kinder mit NF1 entwickeln ein niedriggradiges OPG, das schließlich zu einer Sehbehinderung führt und Blindheit. NF1-OPG kann überall entlang der optischen Bahnen auftreten, tritt aber am häufigsten in den Sehnerven und/oder dem Chiasma auf.

Um das Fortschreiten der Sehbehinderung bei OPG-Patienten zu reduzieren, umfassen klinische Standardbehandlungen Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie, um die Tumorausdehnung zu kontrollieren. Alle diese Behandlungen haben hohe Risiken und eine geringe Wirksamkeit. In jüngerer Zeit wurden therapeutische Strategien untersucht, die auf Neuroprotektion im Sehweg abzielen, anstatt die Größe des Tumors zu reduzieren.

Rationale Verwendung von CHF6467 bei Gliom des Sehwegs Unmodifizierter humaner NGF wurde bereits früher als Behandlung für Neuropathie im Zusammenhang mit Diabetes und HIV-Infektion vorgeschlagen und untersucht, aber die Entdeckung, dass die parenterale Verabreichung häufige Nebenwirkungen von lokalen und generalisierten Schmerzen hervorrief, was die Dosis begrenzte erhöhen, dieser Ermittlungslinie ein Ende setzen.

Experimentelle Tierstudien haben gezeigt, dass auf die Bindehaut aufgetragener NGF die Retina und den optischen Weg und die Großhirnrinde erreicht, was eine biologische Aktivität in diesen Regionen zeigt.

Die Erforschung des therapeutischen Potenzials von NGF wurde unter Verwendung des gut verträglichen murinen NGF fortgesetzt, und klinische Studien zeigten die Sicherheit und Wirksamkeit von NGF-Augentropfen bei Patienten mit Hornhautgeschwüren und schwerem Glaukom . Schließlich wurde 2017 ein Augenpräparat aus unmodifiziertem rekombinantem humanem NGF, Cenegermin (Oxervate®), in der EU zur Behandlung von neurotropher Keratitis zugelassen (EMA, 2017).

Kürzlich haben zwei Studien gezeigt, dass muriner NGF das Fortschreiten von Sehschäden bei OPG-Patienten verhindern kann (Falsini, 2016). Diese erfolgreichen explorativen Studien (von denen die letzte eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie war) stellen einen bedeutenden Bezugspunkt im Bereich des Sehverlusts bei OPG-Patienten dar und liefern die Grundlage und Begründung für diese Studie unter Verwendung von CHF6467, das heißt Es wird erwartet, dass es sich in therapeutischen Dosen als frei von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Schmerzen erweist.

Art und Design der Studie Dies ist eine Phase-2a-Studie, die die Überlegenheit einer 10-tägigen Behandlung mit CHF6467 gegenüber Placebo bei der signifikanten Verbesserung des Gesichtsfelds von Kindern und jungen Erwachsenen mit Sehbahngliom 12 Wochen nach Behandlungsbeginn zeigen soll . Die Studie wird unter Doppelblindbedingungen durchgeführt, wobei ein „gestaffeltes“ Design paralleler Gruppen verwendet wird, um die Sicherheit der Studienteilnehmer zu gewährleisten. Das "gestaffelte" Design besteht aus der seriellen Registrierung mehrerer Kohorten von Probanden, in denen aufsteigende Dosen des Arzneimittels verabreicht werden. In unserer Studie wird es 4 Kohorten von Probanden geben. In jeder der ersten 3 Kohorten (A, B und C) werden 4 Kinder randomisiert, um 10 Tage lang entweder CHF6467 (3) oder entsprechende Placebo-Augentropfen (1) zu erhalten. Die geplante Dosierung beträgt 1 Tropfen der Studienmedikation in jedes betroffene Auge einmal täglich (Kohorte A), zweimal täglich (Kohorte B) und dreimal täglich (Kohorte C). In Kohorte D werden 24 Kinder randomisiert und erhalten 10 Tage lang dreimal täglich entweder CHF6467 (18) oder entsprechende Placebo-Augentropfen (6). Am Ende haben insgesamt 27 Probanden CHF6467 und 9 Probanden Placebo erhalten (Verhältnis 3:1).

Am Ende der 12-wöchigen doppelblinden und placebokontrollierten Phase wird jedem Probanden die Möglichkeit geboten, an einer „offenen Verlängerungsphase“ von weiteren 12 Wochen teilzunehmen, in der jeder Proband CHF 6467 in der ihm entsprechenden Dosis erhält Blindphasenkohorte. (1 Tropfen von 6467 CHF 1 mal täglich für 10 Tage für die 4 Probanden der Kohorte A, 1 Tropfen von 6467 CHF zweimal täglich für 10 Tage für die 4 Probanden von Kohorte B, 1 Tropfen von 6467 CHF dreimal täglich für 10 Tage für die 28 Probanden der Kohorte C und D).

Studienziele (primäre und sekundäre Endpunkte) Ziele der Studie Der Zweck dieser randomisierten Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Mehrfachdosen schmerzloser NGF CHF6467-Augentropfen auf die Sehfunktion von Kindern oder jungen Erwachsenen mit Sehbahngliomen, ob oder nicht mit Typ-1-Neurofibromatose assoziiert Diese Studie umfasst serielle Bewertungen sowohl der Funktionalität als auch der Morphologie des optischen Pfads unter Verwendung von elektrophysiologischen und Magnetresonanztomographie (MRI)-Techniken des Gehirns.

Als Vergleichspräparat dient ein Placebopräparat auf Basis einer physiologisch ausgewogenen Kochsalzlösung. Dieser Komparator hat keinen Einfluss auf die Netzhautfunktion und den Sehnerv, ist schmerzlos und perfekt verträglich, wie zahlreiche klinische Studien, einschließlich der unserer Gruppe, berichten