視神経膠腫 (OPG) における PAINLESS 神経成長因子 CHF6467 の安全性と有効性 (NGF-OPG)

背景と研究の理論的根拠 神経成長因子 (NGF) は、チロシンキナーゼ活性を持つ trkANGFR 受容体に高親和性で結合し、非選択的汎ニューロトロフィン受容体 p75NTR に低親和性で結合することにより、末梢および中枢ニューロンに作用するニューロトロフィンです。 trkANGFR を介したシグナル伝達を調節します。 標的細胞に対するNGFの効果は、細胞表面に共分布するこれら2つの受容体の比率に依存します。

神経細胞および非神経細胞に対するその生物学的効果に基づいて、アルツハイマー病などの神経変性疾患、および化学的、物理的、外科的および自己免疫傷害によって損傷した角膜および皮膚組織の治癒に対する NGF の治療可能性が実証されています。 その多面的特性を完全に維持しながら、疼痛誘発活性が少ないNGFの組換え型の開発は、多くの関連する状態に苦しんでいる被験者に臨床的利益を確実にする成功した戦略を提供することができます.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp) は、ヒト NGF の組み換え型で「痛みのない」形態です。 成熟した NGF のアルギニン R100 の変異は、まれなヒト遺伝病 HSAN V (遺伝性感覚神経障害タイプ V) に関連しています。 HSAN V 被験者では、NGFB 遺伝子 (エクソン 3、nt C661T) の突然変異により、アルギニン R100 がトリプトファンに変わり、ほとんどの神経機能に影響を与えることなく、痛みの知覚が完全に失われる症候群が生じます。

痛みに関連する R100E 変異に加えて、CHF6467 には 2 番目の「タグ付け」P61S 変異があり、61 位のプロリン残基がセリン残基に置き換わっています。 これは既知の生理学的効果を生み出しませんが、hNGFP61S の「標識された」分子は、製品の研究開発に役立つ 4GA と呼ばれる特異的なモノクローナル抗体を使用して、野生型 hNGF と比較して選択的に検出できます。

in vitro および in vivo のデータは、CHF6467 (Chiesi) がさまざまな細胞試験で NGF と同一の神経栄養および神経保護特性を維持し、in vivo での疼痛誘発活性の大幅な低下を示していることを確認しています。 これらのデータは、神経障害およびその他の状態の治療のための、この「痛みのない」形態の NGF の開発の基礎を提供します。

小児期の光路神経膠腫の病理 乳児光路神経膠腫 (OPG) は、一般に良性で成長が遅いですが、光路の敏感な神経構造の浸潤と圧迫により、進行性の視覚障害が頻繁に起こり、高度に衰弱させる合併症です。状態。 網膜神経節細胞 (RGC) は、このプロセスに大きく関与していることが知られており、RGC 軸索で構成される求心性視覚経路の最も遠位の領域である網膜神経線維層 (RNFL) は、視覚的完全性の構造マーカーと見なされています。 視神経薄化は、OPG の子供の臨床的に顕著な視力低下と関連しています。

神経線維腫症 1 型 (NF1) は、幼児に発生する最も一般的な遺伝性優性常染色体症候群の 1 つで、発生率は約 1:3000 です。 NF1 OPG は一般的に幼い子供に発生し、ほとんどが 7 歳になる前です。患者は神経系の腫瘍を発症するリスクが高く、NF1 の子供の約 10 ～ 20% が低悪性度の OPG を発症し、最終的に視覚障害につながります。そして失明。 NF1-OPG は、光路に沿ったどこでも発生する可能性がありますが、視神経および/または視交叉で最も頻繁に発生します。

OPG 患者の視覚障害の進行を抑えるための標準的な臨床治療には、腫瘍の拡大を制御することを目的とした手術、放射線療法、および化学療法が含まれます。 これらの治療法はすべてリスクが高く、有効性が低い。 最近では、腫瘍のサイズを縮小するのではなく、視覚経路の神経保護を目的とした治療戦略が研究されています。

視神経経路神経膠腫における CHF6467 の使用の合理性未修飾のヒト NGF は、糖尿病および HIV 感染に関連する神経障害の治療法として以前に提案され、研究されてきましたが、非経口投与が局所および全身の痛みの頻繁な副作用を引き起こし、用量が制限されるという発見がありました。増やして、この一連の調査に終止符を打ちます。

実験的な動物研究は、結膜に適用された NGF が網膜と視神経経路と大脳皮質に到達し、これらの領域で生物活性を示すことを示しています。

忍容性の高いマウス NGF を使用して、NGF の治療の可能性に関する研究が続けられ、臨床研究では、角膜潰瘍と重度の緑内障の患者における NGF 点眼薬の安全性と有効性が実証されました。 最後に、未修飾の組み換えヒト NGF である cenegermin (Oxervate®) の眼用製剤が、神経栄養性角膜炎の治療のために 2017 年に EU で承認されました (EMA, 2017)。

最近、2 つの研究で、マウス NGF が OPG 患者の視覚障害の進行を防ぐことができることが示されました (Falsini, 2016)。 これらの成功した探索的研究 (最後のランダム化二重盲検プラセボ対照研究) は、OPG 患者の視力喪失の分野における重要な基準点を表し、CHF6467 を使用したこの研究の根拠と理論的根拠を提供します。治療用量での痛みに関連する悪影響がないことが証明されると予想されます。

研究のタイプとデザイン これは、治療開始から 12 週間後の光路神経膠腫の小児および若年成人の視野を有意に改善することにおいて、CHF6467 による 10 日間の治療のプラセボに対する優位性を実証することを目的とした第 2a 相研究です。 . 研究は、研究参加者の安全を守るために、並行群の「ずらした」デザインを使用して、二重盲検条件下で実施されます。 「ずらした」デザインは、薬物の漸増用量が投与される被験者のいくつかのコホートの連続登録からなる。 最初の 3 つのコホート (A、B、C) のそれぞれで、4 人の子供が無作為に割り付けられ、CHF6467 (3) または一致するプラセボ (1) 点眼薬を 10 日間投与されます。 計画された投薬レベルは、1日1回（コホートA）、1日2回（コホートB）、および1日3回（コホートC）の各罹患眼への治験薬の1滴です。 コホート D では、24 人の子供が無作為に CHF6467 (18) または一致するプラセボ (6) 点眼薬を 1 日 3 回、10 日間投与されます。 最終的に、合計 27 人の被験者が CHF6467 と 9 人の被験者にプラセボを投与されます (比率 3:1)。

12週間の二重盲検およびプラセボ対照フェーズの終わりに、各被験者はさらに12週間の「非盲検延長フェーズ」に参加する機会が提供され、各被験者はそれぞれの用量に対応する用量でCHF6467を受け取ります盲期コホート。 (コホートAの被験者4名はCHF6467を1滴1日1回10日間、コホートBの被験者4名はCHF6467を1滴1日2回10日間、コホートBの被験者はCHF6467を1日3回1滴10日間)コホートCおよびDの28人の被験者）。

試験の目標（主要および副次的評価項目） 試験の目的 この無作為化試験の目的は、無痛 NGF CHF6467 点眼薬の複数回投与の安全性と有効性を評価することです。この研究には、脳の電気生理学的および磁気共鳴画像法 (MRI) 技術を使用した、光経路の機能と形態の両方の連続評価が含まれます。

コンパレータは、生理学的にバランスの取れた塩溶液に基づくプラセボ製剤になります。 このコンパレーターは、網膜機能と視神経に影響を与えず、痛みがなく、完全に許容されます。これは、私たちのグループを含む多数の臨床研究で報告されています。