Säkerhet och effektivitet av den smärtfria nervtillväxtfaktorn CHF6467 i Optic Pathway Gliom (OPG) (NGF-OPG)

Bakgrund och studiemotiv Nerve growth factor (NGF) är ett neurotrofin som verkar på perifera och centrala neuroner genom att binda med hög affinitet till trkANGFR-receptorn, som har tyrosinkinasaktivitet, och med låg affinitet till den icke-selektiva pan-neurotrofinreceptorn p75NTR som reglerar signalering genom trkANGFR. Effekten av NGF på målceller beror på förhållandet mellan dessa två samfördelade receptorer på cellytan.

Baserat på dess biologiska effekter på neuronala och icke-neuronala celler, har den terapeutiska potentialen hos NGF visats för neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom, och för läkning av hornhinne- och hudvävnader skadade av kemiska, fysiska, kirurgiska och autoimmuna förolämpningar. Utvecklingen av rekombinanta former av NGF som har mindre smärtinduktionsaktivitet, samtidigt som de helt bevarar dess pleiotrofa egenskaper, kan ge en framgångsrik strategi för att säkerställa klinisk nytta för patienter som lider av ett antal relevanta tillstånd.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), är en rekombinant och "smärtfri" form av human NGF. Mutationen vid arginin R100 i mogen NGF är kopplad till den sällsynta mänskliga genetiska sjukdomen HSAN V (ärftlig sensorisk sensorisk neuropati typ V). Hos HSAN V-patienter förvandlar en mutation i NGFB-genen (exon 3, nt C661T), arginin R100 till tryptofan, vilket ger ett syndrom med fullständig förlust av smärtuppfattning utan att påverka de flesta neurologiska funktioner.

Förutom den smärtrelaterade R100E-mutationen har CHF6467 en andra "märkande" P61S-mutation, som ersätter prolinresten i position 61 med en serinrest. Detta ger inga kända fysiologiska effekter, men de "märkta" molekylerna av hNGFP61S kan detekteras selektivt jämfört med vildtyp hNGF med hjälp av en specifik monoklonal antikropp som kallas 4GA, vilket hjälper produktforskning och utveckling.

Data in vitro och in vivo bekräftar att CHF6467 (Chiesi) bibehåller NGF-identiska neurotrofiska och neuroprotektiva egenskaper i en mängd olika cellulära tester, samtidigt som den visar signifikant minskad smärtinduktionsaktivitet in vivo. Dessa data utgör grunden för utvecklingen av denna "smärtfria" form av NGF för behandling av neurologiska störningar och andra tillstånd.

Patologi för optisk väggliom i pediatrisk ålder Infantil optisk väggliom (OPG) är generellt godartad och långsamt växande, men på grund av infiltration och kompression av känsliga neuronala strukturer i de optiska vägarna är progressiv synförlust en frekvent och mycket försvagande komplikation av skick. Retinala ganglionceller (RGC) är kända för att vara signifikant involverade i denna process, och retinala nervfiberlagret (RNFL), den mest distala regionen av den afferenta synvägen som består av RGC-axon, anses vara en strukturell markör för visuell integritet. RNFL-förtunning har associerats med kliniskt märkbar synförlust hos barn med OPG.

Neurofibromatos typ 1 (NF1) är ett av de vanligaste ärftliga dominanta autosoma syndromen som förekommer hos små barn, med en incidens på cirka 1:3000. NF1 OPG förekommer vanligen hos små barn, de flesta före 7 års ålder. Patienter löper ökad risk att utveckla tumörer i nervsystemet, och cirka 10-20 % av barnen med NF1 kommer att utveckla låggradig OPG som så småningom leder till synnedsättning och blindhet. NF1-OPG kan förekomma var som helst längs de optiska vägarna, men förekommer oftast i synnerverna och/eller chiasma.

För att minska progressionen av synnedsättning hos OPG-patienter, inkluderar vanliga kliniska behandlingar kirurgi, strålbehandling och kemoterapi, som syftar till att kontrollera tumörexpansion. Alla dessa behandlingar har höga risker och låg effektivitet. På senare tid har terapeutiska strategier som syftar till neuroskydd i synvägen snarare än att minska storleken på tumören studerats.

Rationellt för användningen av CHF6467 i optisk pathway gliom Omodifierad human NGF har tidigare föreslagits och studerats som en behandling för neuropati associerad med diabetes och HIV-infektion, men upptäckten att parenteral administrering gav frekventa biverkningar av lokal och generaliserad smärta, vilket begränsade dosen öka, sätta stopp för denna utredningslinje.

Experimentella djurstudier har visat att NGF applicerat på bindhinnan når näthinnan och den optiska vägen och hjärnbarken, vilket visar biologisk aktivitet i dessa regioner.

Forskningen om den terapeutiska potentialen av NGF fortsatte, med användning av vältolererad murina NGF, och kliniska studier visade säkerheten och effekten av NGF ögondroppar hos patienter med hornhinnesår och svår glaukom. Slutligen godkändes en okulär beredning av omodifierad rekombinant human NGF, cenegermin (Oxervate®) i EU 2017 för behandling av neurotrofisk keratit (EMA, 2017).

Nyligen har två studier visat att murin NGF kan förhindra progression av synskada hos OPG-patienter (Falsini, 2016). Dessa framgångsrika explorativa studier (varav den sista var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie) representerar en betydande referenspunkt inom området synförlust hos OPG-patienter och ger grunden och motiveringen för denna studie med CHF6467, vilket är förväntas visa sig sakna biverkningar relaterade till smärta vid terapeutiska doser.

Typ och design av studien Detta är en fas 2a-studie avsedd att visa överlägsenheten gentemot placebo av 10 dagars behandling med CHF6467 för att signifikant förbättra synfältet hos barn och unga vuxna med optisk väggliom, 12 veckor efter behandlingsstart. . Studien kommer att genomföras under dubbelblinda förhållanden, med en "förskjuten" design av parallella grupper för att skydda studiedeltagarnas säkerhet. Den "förskjutna" designen består av serieregistrering av flera kohorter av försökspersoner där stigande doser av läkemedlet administreras. I vår studie kommer det att finnas 4 kohorter av försökspersoner. I var och en av de första 3 kohorterna (A, B och C), kommer 4 barn att randomiseras för att få antingen CHF6467 (3) eller matchande placebo (1) ögondroppar 10 dagar. De planerade doseringsnivåerna kommer att vara 1 droppe studiemedicin till varje påverkat öga en gång dagligen (kohort A), två gånger dagligen (kohort B) och tre gånger dagligen (kohort C). I kohort D kommer 24 barn att randomiseras till att få antingen CHF6467 (18) eller matchande placebo (6) ögondroppar tre gånger om dagen i 10 dagar. I slutändan kommer totalt 27 försökspersoner att ha fått CHF6467 och 9 försökspersoner placebo (förhållande 3:1).

I slutet av den 12 veckor långa dubbelblinda och placebokontrollerade fasen kommer varje försöksperson att erbjudas möjligheten att gå med i en "öppen förlängningsfas" på ytterligare 12 veckor där varje försöksperson kommer att få CHF6467 i den dos som motsvarar deras blindfas kohort. (1 droppe CHF6467 1 gång om dagen i 10 dagar för de 4 försökspersonerna i kohort A, 1 droppe CHF6467 två gånger om dagen i 10 dagar för de 4 försökspersonerna i kohort B, 1 droppe CHF6467 tre gånger om dagen i 10 dagar för de 28 ämnena i kohort C och D).

Studiens mål (primära och sekundära effektmått) Syfte med studien Syftet med denna randomiserade studie är att bedöma säkerheten och effekten av flera doser smärtfria NGF CHF6467 ögondroppar på synfunktionen hos barn eller unga vuxna med optisk gliom, oavsett om eller inte associerad med typ 1-neurofibromatos. Denna studie kommer att inkludera seriella bedömningar av både optisk vägs funktionalitet och morfologi, med hjälp av elektrofysiologiska och magnetiska resonanstomografitekniker (MRI) av hjärnan.

Jämförelsemedlet kommer att vara ett placebopreparat baserat på en fysiologiskt balanserad saltlösning. Denna komparator har ingen effekt på näthinnans funktion och synnerven, är smärtfri och tolereras perfekt, vilket rapporterats av många kliniska studier inklusive vår grupps