Sicurezza ed efficacia del fattore di crescita del nervo PAINLESS CHF6467 nel glioma delle vie ottiche (OPG) (NGF-OPG)

Contesto e razionale dello studio Il fattore di crescita nervoso (NGF) è una neurotrofina che agisce sui neuroni periferici e centrali legandosi con elevata affinità al recettore trkANGFR, che ha attività tirosin-chinasica, e con bassa affinità al recettore pan-neurotrofina p75NTR non selettivo che regola la segnalazione attraverso trkANGFR. L'effetto dell'NGF sulle cellule bersaglio dipende dal rapporto di questi due recettori co-distribuiti sulla superficie cellulare.

Sulla base dei suoi effetti biologici sulle cellule neuronali e non neuronali, è stato dimostrato il potenziale terapeutico dell'NGF per le malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, e per la guarigione dei tessuti corneali e cutanei danneggiati da insulti chimici, fisici, chirurgici e autoimmuni. Lo sviluppo di forme ricombinanti di NGF che hanno una minore attività di induzione del dolore, pur preservando completamente le sue proprietà pleiotrofiche, può fornire una strategia di successo per garantire benefici clinici a soggetti affetti da una serie di condizioni rilevanti.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), è una forma ricombinante e "indolore" di NGF umano. La mutazione dell'arginina R100 nell'NGF maturo è collegata alla rara malattia genetica umana HSAN V (neuropatia sensoriale sensoriale ereditaria di tipo V). Nei soggetti HSAN V, una mutazione nel gene NGFB (esone 3, nt C661T), trasforma l'arginina R100 in triptofano, producendo una sindrome di completa perdita della percezione del dolore senza influenzare la maggior parte delle funzioni neurologiche.

Oltre alla mutazione R100E correlata al dolore, CHF6467 ha una seconda mutazione P61S "tagging", che sostituisce il residuo di prolina in posizione 61 con un residuo di serina. Ciò non produce alcun effetto fisiologico noto, ma le molecole "marcate" di hNGFP61S possono essere rilevate selettivamente rispetto all'hNGF wild-type utilizzando uno specifico anticorpo monoclonale chiamato 4GA, che aiuta la ricerca e lo sviluppo del prodotto.

I dati in vitro e in vivo confermano che CHF6467 (Chiesi) mantiene proprietà neurotrofiche e neuroprotettive identiche all'NGF in una varietà di test cellulari, mentre mostra un'attività di induzione del dolore significativamente ridotta in vivo. Questi dati forniscono la base per lo sviluppo di questa forma "indolore" di NGF per il trattamento di disturbi neurologici e altre condizioni.

Patologia del glioma delle vie ottiche in età pediatrica Il glioma infantile delle vie ottiche (OPG) è generalmente benigno e a crescita lenta, ma a causa dell'infiltrazione e della compressione delle strutture neuronali sensibili nelle vie ottiche, la perdita progressiva della vista è una complicanza frequente e altamente debilitante del condizione. È noto che le cellule gangliari retiniche (RGC) sono coinvolte in modo significativo in questo processo e lo strato di fibre nervose retiniche (RNFL), la regione più distale del percorso visivo afferente composto dall'assone RGC, è considerato un marker strutturale dell'integrità visiva. L'assottigliamento dell'RNFL è stato associato a una perdita della vista clinicamente evidente nei bambini con OPG.

La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una delle sindromi autosomiche dominanti ereditarie più comuni che si verificano nei bambini piccoli, con un'incidenza di circa 1:3000. Gli OPG NF1 si verificano comunemente nei bambini piccoli, la maggior parte prima dei 7 anni. I pazienti sono a maggior rischio di sviluppare tumori del sistema nervoso e circa il 10-20% dei bambini con NF1 svilupperanno OPG di basso grado che alla fine porta alla compromissione della vista e cecità. NF1-OPG può verificarsi ovunque lungo i percorsi ottici, ma si verifica più frequentemente nei nervi ottici e/o nel chiasma.

Per ridurre la progressione della disabilità visiva nei pazienti con OPG, i trattamenti clinici standard includono chirurgia, radioterapia e chemioterapia, volti a controllare l'espansione del tumore. Tutti questi trattamenti hanno rischi elevati e bassa efficacia. Più recentemente sono state studiate strategie terapeutiche mirate alla neuroprotezione nel percorso visivo piuttosto che alla riduzione delle dimensioni del tumore.

Razionale per l'uso di CHF6467 nel glioma del percorso ottico L'NGF umano non modificato è stato precedentemente proposto e studiato come trattamento per la neuropatia associata a diabete e infezione da HIV, ma la scoperta che la somministrazione parenterale produceva frequenti effetti avversi di dolore locale e generalizzato, che limitavano la dose aumentare, porre fine a questa linea di indagine.

Studi sperimentali su animali hanno dimostrato che l'NGF applicato alla congiuntiva raggiunge la retina e la via ottica e la corteccia cerebrale, dimostrando attività biologica in queste regioni.

La ricerca sul potenziale terapeutico dell'NGF è proseguita, utilizzando l'NGF murino ben tollerato, e gli studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia dei colliri NGF nei pazienti con ulcere corneali e glaucoma grave. Infine, una preparazione oculare di NGF umano ricombinante non modificato, cenegermin (Oxervate®) è stata approvata nell'UE nel 2017 per il trattamento della cheratite neurotrofica (EMA, 2017).

Recentemente, due studi hanno dimostrato che l'NGF murino può prevenire la progressione del danno visivo nei pazienti con OPG (Falsini, 2016). Questi studi esplorativi di successo (l'ultimo dei quali era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo) rappresentano un punto di riferimento significativo nel campo della perdita della vista nei pazienti con OPG e forniscono la base e il razionale per questo studio utilizzando CHF6467, che è previsto per rivelarsi privo di effetti avversi correlati al dolore alle dosi terapeutiche.

Tipo e disegno dello studio Questo è uno studio di fase 2a inteso a dimostrare la superiorità rispetto al placebo di 10 giorni di trattamento con CHF6467 nel migliorare significativamente il campo visivo di bambini e giovani adulti con glioma del percorso ottico, 12 settimane dopo l'inizio del trattamento . Lo studio sarà condotto in condizioni di doppio cieco, utilizzando un design "sfalsato" di gruppi paralleli al fine di proteggere la sicurezza dei partecipanti allo studio. Il disegno "sfalsato" consiste nell'arruolamento seriale di più coorti di soggetti in cui vengono somministrate dosi crescenti del farmaco. Nel nostro studio ci saranno 4 coorti di soggetti In ciascuna delle prime 3 coorti (A, B e C), 4 bambini saranno randomizzati a ricevere CHF6467 (3) o il corrispondente placebo (1) collirio per 10 giorni. I livelli di dosaggio pianificati saranno 1 goccia del farmaco in studio per ciascun occhio affetto una volta al giorno (Coorte A), due volte al giorno (Coorte B) e tre volte al giorno (Coorte C). Nella coorte D, 24 bambini saranno randomizzati per ricevere CHF6467 (18) o un corrispondente placebo (6) gocce oculari tre volte al giorno per 10 giorni. Alla fine, un totale di 27 soggetti avrà ricevuto CHF6467 e 9 soggetti placebo (rapporto 3:1).

Al termine della fase di 12 settimane in doppio cieco e controllata con placebo, a ciascun soggetto verrà offerta l'opportunità di partecipare a una "fase di estensione in aperto" di ulteriori 12 settimane in cui ciascun soggetto riceverà CHF 6467 alla dose corrispondente al proprio coorte in fase cieca. (1 goccia di CHF6467 1 volta al giorno per 10 giorni per i 4 soggetti della Coorte A, 1 goccia di CHF6467 due volte al giorno per 10 giorni per i 4 soggetti della Coorte B, 1 goccia di CHF6467 tre volte al giorno per 10 giorni per i 28 soggetti della Coorte C e D).

Obiettivi dello studio (endpoint primari e secondari) Obiettivi dello studio Lo scopo di questo studio randomizzato è valutare la sicurezza e l'efficacia di dosi multiple di collirio indolore NGF CHF6467 sulla funzione visiva di bambini o giovani adulti con gliomi del percorso ottico, sia o non associato a neurofibromatosi di tipo 1 Questo studio includerà valutazioni seriali sia della funzionalità che della morfologia del percorso ottico, utilizzando tecniche elettrofisiologiche e di risonanza magnetica (MRI) del cervello.

Il comparatore sarà una preparazione placebo basata su una soluzione salina fisiologicamente bilanciata. Questo comparatore non ha alcun effetto sulla funzione retinica e sul nervo ottico, è indolore e perfettamente tollerato, come riportato da numerosi studi clinici tra cui quello del nostro gruppo