Bezpečnost a účinnost BEZBOLESTIVÉHO nervového růstového faktoru CHF6467 u gliomu optické dráhy (OPG) (NGF-OPG)

Pozadí a zdůvodnění studie Nervový růstový faktor (NGF) je neurotrofin, který působí na periferní a centrální neurony vazbou s vysokou afinitou k receptoru trkANGFR, který má tyrosinkinázovou aktivitu, as nízkou afinitou k neselektivnímu pan-neurotropinovému receptoru p75NTR který reguluje signalizaci prostřednictvím trkANGFR. Účinek NGF na cílové buňky závisí na poměru těchto dvou společně distribuovaných receptorů na buněčném povrchu.

Na základě jeho biologických účinků na neuronální a neneuronální buňky byl prokázán terapeutický potenciál NGF pro neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, a pro hojení rohovkových a kožních tkání poškozených chemickými, fyzikálními, chirurgickými a autoimunitními poškozeními. Vývoj rekombinantních forem NGF, které mají menší aktivitu vyvolávající bolest, při plném zachování jeho pleiotrofních vlastností, může poskytnout úspěšnou strategii pro zajištění klinického přínosu pro subjekty trpící řadou relevantních stavů.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), je rekombinantní a "bezbolestná" forma lidského NGF. Mutace na argininu R100 ve zralém NGF je spojena se vzácným lidským genetickým onemocněním HSAN V (hereditární senzorická senzorická neuropatie typu V). U subjektů s HSAN V mění mutace v genu NGFB (exon 3, nt C661T) arginin R100 na tryptofan, čímž vzniká syndrom úplné ztráty vnímání bolesti bez ovlivnění většiny neurologických funkcí.

Kromě mutace R100E související s bolestí má CHF6467 druhou "značkovací" mutaci P61S, která nahrazuje prolinový zbytek v poloze 61 serinovým zbytkem. To nevyvolává žádné známé fyziologické účinky, ale „značené“ molekuly hNGFP61S mohou být detekovány selektivně ve srovnání s hNGF divokého typu pomocí specifické monoklonální protilátky zvané 4GA, která pomáhá při výzkumu a vývoji produktů.

Údaje in vitro a in vivo potvrzují, že CHF6467 (Chiesi) si zachovává neurotrofické a neuroprotektivní vlastnosti identické s NGF v různých buněčných testech, přičemž vykazuje významně sníženou aktivitu indukce bolesti in vivo. Tato data poskytují základ pro vývoj této „bezbolestné“ formy NGF pro léčbu neurologických poruch a dalších stavů.

Patologie gliomu optické dráhy v dětském věku Infantilní gliom optické dráhy (OPG) je obecně benigní a pomalu rostoucí, ale v důsledku infiltrace a komprese citlivých neuronálních struktur v optických drahách je progresivní ztráta zraku častou a vysoce vysilující komplikací stav. Je známo, že retinální gangliové buňky (RGC) jsou významně zapojeny do tohoto procesu a vrstva nervových vláken sítnice (RNFL), nejvzdálenější oblast aferentní zrakové dráhy složené z RGC axonu, je považována za strukturální marker vizuální integrity. Ztenčení RNFL bylo spojeno s klinicky patrnou ztrátou zraku u dětí s OPG.

Neurofibromatóza typu 1 (NF1) je jedním z nejčastějších dědičných dominantních autosomických syndromů, které se vyskytují u malých dětí, s incidencí přibližně 1:3000. NF1 OPG se běžně vyskytují u malých dětí, většinou před 7. rokem věku. Pacienti mají zvýšené riziko rozvoje nádorů nervového systému a asi 10–20 % dětí s NF1 se vyvine OPG nízkého stupně, které nakonec vede k poškození zraku a slepota. NF1-OPG se může vyskytovat kdekoli podél optických drah, ale nejčastěji se vyskytuje v optických nervech a/nebo chiasmatu.

Ke snížení progrese zrakového postižení u pacientů s OPG zahrnuje standardní klinická léčba chirurgii, radioterapii a chemoterapii zaměřenou na kontrolu expanze nádoru. Všechny tyto léčby mají vysoká rizika a nízkou účinnost. V poslední době byly studovány terapeutické strategie zaměřené spíše na neuroprotekci ve zrakové dráze než na zmenšení velikosti nádoru.

Racionální použití CHF6467 u gliomu optické dráhy Nemodifikovaný lidský NGF byl již dříve navržen a studován jako léčba neuropatie spojené s diabetem a infekcí HIV, ale objev, že parenterální podání vyvolalo časté nežádoucí účinky lokální a generalizované bolesti, což omezovalo dávku zvýšit, ukončit tuto linii vyšetřování.

Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že NGF aplikovaný na spojivku zasahuje do sítnice a optické dráhy a do mozkové kůry, což prokazuje biologickou aktivitu v těchto oblastech.

Výzkum terapeutického potenciálu NGF pokračoval za použití dobře snášeného myšího NGF a klinické studie prokázaly bezpečnost a účinnost očních kapek NGF u pacientů s vředy rohovky a těžkým glaukomem. Nakonec byl v EU v roce 2017 schválen oční přípravek nemodifikovaného rekombinantního lidského NGF, cenegermin (Oxervate®) pro léčbu neurotrofické keratitidy (EMA, 2017).

Nedávno dvě studie ukázaly, že myší NGF může zabránit progresi poškození zraku u pacientů s OPG (Falsini, 2016). Tyto úspěšné explorativní studie (poslední z nich byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie) představují významný referenční bod v oblasti ztráty zraku u pacientů s OPG a poskytují základ a zdůvodnění této studie s použitím CHF6467, což je předpokládá se, že při terapeutických dávkách nebude mít nežádoucí účinky související s bolestí.

Typ a uspořádání studie Toto je studie fáze 2a, jejímž cílem je prokázat nadřazenost 10denní léčby CHF6467 nad placebem při výrazném zlepšení zorného pole dětí a mladých dospělých s gliomem optické dráhy, 12 týdnů po zahájení léčby . Studie bude provedena za dvojitě zaslepených podmínek, za použití "rozloženého" designu paralelních skupin, aby byla chráněna bezpečnost účastníků studie. "Rozložený" design sestává ze sériového zápisu několika kohort subjektů, kterým jsou podávány stoupající dávky léku. V naší studii budou 4 kohorty subjektů V každé z prvních 3 kohort (A, B a C) budou 4 děti randomizovány tak, aby dostávaly buď CHF6467 (3) nebo odpovídající placebo (1) oční kapky po 10 dnech. Plánované úrovně dávkování budou 1 kapka studovaného léku do každého postiženého oka jednou denně (Kohorta A), dvakrát denně (Kohorta B) a třikrát denně (Kohorta C). V kohortě D bude 24 dětí randomizováno tak, aby dostávaly oční kapky buď CHF6467 (18) nebo odpovídající placebo (6) třikrát denně po dobu 10 dnů. Nakonec dostane celkem 27 subjektů CHF6467 a 9 subjektů placebo (poměr 3:1).

Na konci 12týdenní dvojitě zaslepené a placebem kontrolované fáze bude každému subjektu nabídnuta možnost zapojit se do „otevřené prodloužené fáze“ na dalších 12 týdnů, kdy každý subjekt dostane CHF6467 v dávce odpovídající jeho kohorta slepé fáze. (1 kapka CHF6467 1krát denně po dobu 10 dní pro 4 subjekty kohorty A, 1 kapka CHF6467 dvakrát denně po dobu 10 dní pro 4 subjekty kohorty B, 1 kapka CHF6467 třikrát denně po dobu 10 dní pro 28 subjektů kohorty C a D).

Cíle studie (primární a sekundární cílové parametry) Cíle studie Účelem této randomizované studie je posoudit bezpečnost a účinnost více dávek bezbolestných očních kapek NGF CHF6467 na zrakové funkce dětí nebo mladých dospělých s gliomy optické dráhy, ať už nesouvisející s neurofibromatózou typu 1 Tato studie bude zahrnovat sériová hodnocení funkčnosti a morfologie optické dráhy pomocí technik elektrofyziologického zobrazování a magnetické rezonance (MRI) mozku.

Komparátorem bude placebo přípravek na bázi fyziologicky vyváženého solného roztoku. Tento komparátor nemá žádný vliv na funkci sítnice a zrakového nervu, je nebolestivý a dokonale tolerovaný, jak uvádí řada klinických studií včetně studie naší skupiny