Sikkerhed og effektivitet af den smertefri nervevækstfaktor CHF6467 i Optic Pathway Glioma (OPG) (NGF-OPG)

Baggrund og undersøgelsesrationale Nervevækstfaktor (NGF) er en neurotrofin, der virker på perifere og centrale neuroner ved at binde med høj affinitet til trkANGFR-receptoren, som har tyrosinkinaseaktivitet og med lav affinitet til den ikke-selektive pan-neurotropinreceptor p75NTR der regulerer signalering gennem trkANGFR. Virkningen af ​​NGF på målceller afhænger af forholdet mellem disse to co-fordelte receptorer på celleoverfladen.

Baseret på dets biologiske virkninger på neuronale og ikke-neuronale celler, er det terapeutiske potentiale af NGF blevet påvist for neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom, og for heling af hornhinde- og hudvæv beskadiget af kemiske, fysiske, kirurgiske og autoimmune fornærmelser. Udviklingen af ​​rekombinante former for NGF, der har mindre smerteinduktionsaktivitet, mens de fuldt ud bevarer dets pleiotrofiske egenskaber, kan give en vellykket strategi til at sikre klinisk fordel for forsøgspersoner, der lider af en række relevante tilstande.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), er en rekombinant og "smertefri" form for human NGF. Mutationen ved arginin R100 i moden NGF er forbundet med den sjældne humane genetiske sygdom HSAN V (arvelig sensorisk sensorisk neuropati type V). Hos HSAN V-personer gør en mutation i NGFB-genet (exon 3, nt C661T), arginin R100 til tryptofan, hvilket frembringer et syndrom med fuldstændigt tab af smerteopfattelse uden at påvirke de fleste neurologiske funktioner.

Ud over den smerterelaterede R100E-mutation har CHF6467 en anden "mærkende" P61S-mutation, som erstatter prolinresten i position 61 med en serinrest. Dette giver ingen kendte fysiologiske virkninger, men de "mærkede" molekyler af hNGFP61S kan påvises selektivt sammenlignet med vildtype hNGF ved hjælp af et specifikt monoklonalt antistof kaldet 4GA, som hjælper produktforskning og -udvikling.

In vitro og in vivo data bekræfter, at CHF6467 (Chiesi) bevarer NGF-identiske neurotrofiske og neurobeskyttende egenskaber i en række cellulære tests, mens de viser signifikant reduceret smerteinduktionsaktivitet in vivo. Disse data danner grundlaget for udviklingen af ​​denne "smertefri" form for NGF til behandling af neurologiske lidelser og andre tilstande.

Patologi af optisk pathway gliom i pædiatrisk alder Infantil optisk pathway gliom (OPG) er generelt godartet og langsomt voksende, men på grund af infiltration og kompression af følsomme neuronale strukturer i de optiske veje er progressivt synstab en hyppig og stærkt invaliderende komplikation af tilstand. Retinale ganglieceller (RGC) er kendt for at være betydeligt involveret i denne proces, og retinal nervefiberlaget (RNFL), den mest distale region af den afferente visuelle vej sammensat af RGC axon, betragtes som en strukturel markør for visuel integritet. RNFL-udtynding er blevet forbundet med klinisk mærkbart synstab hos børn med OPG.

Neurofibromatose type 1 (NF1) er et af de mest almindelige arvelige dominante autosomiske syndromer, der forekommer hos små børn, med en forekomst på cirka 1:3000. NF1 OPG'er forekommer almindeligvis hos små børn, de fleste før 7 års alderen. Patienter har øget risiko for at udvikle tumorer i nervesystemet, og omkring 10-20% af børn med NF1 vil udvikle lavgradig OPG, der i sidste ende fører til synsnedsættelse og blindhed. NF1-OPG kan forekomme hvor som helst langs de optiske veje, men forekommer hyppigst i de optiske nerver og/eller chiasma.

For at reducere progressionen af ​​synsnedsættelse hos OPG-patienter omfatter standard kliniske behandlinger kirurgi, strålebehandling og kemoterapi, rettet mod at kontrollere tumorudvidelse. Alle disse behandlinger har høje risici og lav effektivitet. For nylig er terapeutiske strategier rettet mod neurobeskyttelse i den visuelle vej frem for at reducere størrelsen af ​​tumoren blevet undersøgt.

Rationel for brugen af ​​CHF6467 i optisk pathway gliom Umodificeret human NGF er tidligere blevet foreslået og undersøgt som en behandling for neuropati forbundet med diabetes og HIV-infektion, men opdagelsen af, at parenteral administration producerede hyppige bivirkninger af lokal og generaliseret smerte, hvilket begrænsede dosis øge, sætter en stopper for denne undersøgelseslinje.

Eksperimentelle dyreforsøg har vist, at NGF påført bindehinden når nethinden og den optiske vej og hjernebarken, hvilket viser biologisk aktivitet i disse områder.

Forskningen i det terapeutiske potentiale af NGF fortsatte ved at bruge den veltolererede murine NGF, og kliniske undersøgelser viste sikkerheden og effektiviteten af ​​NGF øjendråber hos patienter med hornhindesår og svær glaukom. Endelig blev et okulært præparat af umodificeret rekombinant human NGF, cenegermin (Oxervate®) godkendt i EU i 2017 til behandling af neurotrofisk keratitis (EMA, 2017).

For nylig har to undersøgelser vist, at murin NGF kan forhindre progression af synsskader hos OPG-patienter (Falsini, 2016). Disse vellykkede eksplorative undersøgelser (hvoraf det sidste var et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie) repræsenterer et væsentligt referencepunkt inden for synstab hos OPG-patienter og giver grundlaget og begrundelsen for denne undersøgelse ved hjælp af CHF6467, som er forventes at vise sig at være fri for bivirkninger relateret til smerte ved terapeutiske doser.

Undersøgelsens type og design Dette er et fase 2a-studie, der har til formål at demonstrere overlegenheden i forhold til placebo af 10 dages behandling med CHF6467 i væsentlig forbedring af synsfeltet hos børn og unge voksne med optisk pathway-gliom, 12 uger efter behandlingsstart. . Undersøgelsen vil blive udført under dobbeltblinde forhold ved at bruge et "forskudt" design af parallelle grupper for at beskytte undersøgelsesdeltagernes sikkerhed. Det "forskudte" design består af den serielle indskrivning af flere kohorter af forsøgspersoner, hvor stigende doser af lægemidlet administreres. I vores undersøgelse vil der være 4 kohorter af forsøgspersoner. I hver af de første 3 kohorter (A, B og C), vil 4 børn blive randomiseret til at modtage enten CHF6467 (3) eller matchende placebo (1) øjendråber i 10 dage. De planlagte doseringsniveauer vil være 1 dråbe undersøgelsesmedicin til hvert berørt øje én gang dagligt (kohorte A), to gange dagligt (kohorte B) og tre gange dagligt (kohorte C). I kohorte D vil 24 børn blive randomiseret til at modtage enten CHF6467 (18) eller matchende placebo (6) øjendråber tre gange dagligt i 10 dage. I sidste ende vil i alt 27 forsøgspersoner have modtaget CHF6467 og 9 forsøgspersoner placebo (forhold 3:1).

Ved afslutningen af ​​den 12-ugers dobbeltblinde og placebokontrollerede fase vil hver forsøgsperson blive tilbudt muligheden for at deltage i en "open label forlængelsesfase" på yderligere 12 uger, hvor hver forsøgsperson vil modtage CHF6467 i den dosis, der svarer til deres blind fase kohorte. (1 dråbe CHF6467 1 gang om dagen i 10 dage for de 4 forsøgspersoner i kohorte A, 1 dråbe CHF6467 to gange om dagen i 10 dage for de 4 forsøgspersoner i kohorte B, 1 dråbe CHF6467 tre gange om dagen i 10 dage for de 28 emner i kohorte C og D).

Undersøgelsens mål (primære og sekundære endepunkter) Formål med undersøgelsen Formålet med denne randomiserede undersøgelse er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​multiple doser af smertefri NGF CHF6467 øjendråber på synsfunktionen hos børn eller unge voksne med optisk pathway gliomer, uanset om eller ikke forbundet med type 1 neurofibromatose. Denne undersøgelse vil omfatte serielle vurderinger af både optisk vejfunktionalitet og morfologi ved brug af elektrofysiologiske og magnetiske resonansbilleddannelsesteknikker (MRI) af hjernen.

Komparatoren vil være et placebopræparat baseret på en fysiologisk afbalanceret saltopløsning. Denne komparator har ingen effekt på nethindens funktion og synsnerven, er smertefri og perfekt tolereret, som rapporteret af adskillige kliniske undersøgelser, herunder vores gruppes