Bezpieczeństwo i skuteczność bezbolesnego czynnika wzrostu nerwów CHF6467 w glejaku szlaku wzrokowego (OPG) (NGF-OPG)

Tło i uzasadnienie badania Czynnik wzrostu nerwów (NGF) jest neurotrofiną, która działa na neurony obwodowe i ośrodkowe, wiążąc się z dużym powinowactwem z receptorem trkANGFR, który ma aktywność kinazy tyrozynowej, iz niskim powinowactwem z nieselektywnym receptorem pan-neurotrofinowym p75NTR który reguluje sygnalizację przez trkANGFR. Wpływ NGF na komórki docelowe zależy od stosunku tych dwóch wspólnie rozmieszczonych receptorów na powierzchni komórki.

W oparciu o jego działanie biologiczne na komórki nerwowe i nieneuronalne, wykazano potencjał terapeutyczny NGF w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, oraz w leczeniu tkanek rogówki i skóry uszkodzonych przez uszkodzenia chemiczne, fizyczne, chirurgiczne i autoimmunologiczne. Opracowanie rekombinowanych form NGF, które mają mniejszą aktywność wywoływania bólu, przy pełnym zachowaniu swoich właściwości plejotroficznych, może zapewnić skuteczną strategię zapewniającą korzyści kliniczne pacjentom cierpiącym na szereg istotnych schorzeń.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp) jest rekombinowaną i „bezbolesną” formą ludzkiego NGF. Mutacja w argininie R100 w dojrzałym NGF jest powiązana z rzadką ludzką chorobą genetyczną HSAN V (dziedziczna neuropatia czuciowo-czuciowa typu V). U pacjentów z HSAN V mutacja w genie NGFB (egzon 3, nt C661T) zamienia argininę R100 w tryptofan, wywołując zespół całkowitej utraty odczuwania bólu bez wpływu na większość funkcji neurologicznych.

Oprócz związanej z bólem mutacji R100E, CHF6467 ma drugą „znakującą” mutację P61S, która zastępuje resztę proliny w pozycji 61 resztą seryny. Nie wywołuje to żadnych znanych efektów fizjologicznych, ale „znakowane” cząsteczki hNGFP61S można wykryć selektywnie w porównaniu z hNGF typu dzikiego przy użyciu specyficznego przeciwciała monoklonalnego zwanego 4GA, co pomaga w badaniach i rozwoju produktu.

Dane in vitro i in vivo potwierdzają, że CHF6467 (Chiesi) zachowuje identyczne z NGF właściwości neurotroficzne i neuroprotekcyjne w różnych testach komórkowych, jednocześnie wykazując znacznie zmniejszoną aktywność indukcji bólu in vivo. Dane te stanowią podstawę do opracowania tej „bezbolesnej” formy NGF do leczenia zaburzeń neurologicznych i innych schorzeń.

Patologia glejaka drogi nerwu wzrokowego w wieku dziecięcym Glejak drogi nerwu wzrokowego (OPG) jest na ogół łagodny i wolno rosnący, ale z powodu naciekania i kompresji wrażliwych struktur neuronalnych w drogach wzrokowych postępująca utrata wzroku jest częstym i wysoce wyniszczającym powikłaniem choroby. stan : schorzenie. Wiadomo, że komórki zwojowe siatkówki (RGC) są znacząco zaangażowane w ten proces, a warstwa włókien nerwowych siatkówki (RNFL), najbardziej dystalny region doprowadzającej drogi wzrokowej, składający się z aksonu RGC, jest uważana za strukturalny marker integralności wzrokowej. Przerzedzenie RNFL było związane z klinicznie zauważalną utratą wzroku u dzieci z OPG.

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest jednym z najczęstszych dziedzicznych dominujących zespołów autosomicznych, które występują u małych dzieci, z częstością około 1:3000. OPG NF1 często występują u małych dzieci, w większości przed 7 rokiem życia. Pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów układu nerwowego, a około 10-20% dzieci z NF1 rozwinie OPG niskiego stopnia, co ostatecznie prowadzi do upośledzenia wzroku i ślepota. NF1-OPG może wystąpić w dowolnym miejscu wzdłuż dróg wzrokowych, ale najczęściej występuje w nerwach wzrokowych i/lub skrzyżowaniu.

Aby zmniejszyć postęp upośledzenia wzroku u pacjentów z OPG, standardowe leczenie kliniczne obejmuje chirurgię, radioterapię i chemioterapię, których celem jest kontrolowanie ekspansji guza. Wszystkie te zabiegi wiążą się z dużym ryzykiem i niską skutecznością. Niedawno badano strategie terapeutyczne mające na celu neuroprotekcję w ścieżce wzrokowej, a nie zmniejszanie rozmiaru guza.

Racjonalne zastosowanie CHF6467 w glejaku szlaku wzrokowego Niezmodyfikowany ludzki NGF był wcześniej proponowany i badany jako leczenie neuropatii związanej z cukrzycą i zakażeniem wirusem HIV, ale odkrycie, że podawanie pozajelitowe powodowało częste działania niepożądane miejscowego i uogólnionego bólu, który ograniczał dawkę wzrost, położyć kres tej linii dochodzenia.

Eksperymentalne badania na zwierzętach wykazały, że NGF zastosowany do spojówki dociera do siatkówki i drogi wzrokowej oraz kory mózgowej, wykazując aktywność biologiczną w tych regionach.

Kontynuowano badania nad potencjałem terapeutycznym NGF z wykorzystaniem dobrze tolerowanego mysiego NGF, a badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo i skuteczność kropli do oczu NGF u pacjentów z wrzodami rogówki i jaskrą o ciężkim przebiegu. Wreszcie w 2017 r. w UE zatwierdzono preparat do oczu zawierający niezmodyfikowany rekombinowany ludzki NGF, cenegerminę (Oxervate®), do leczenia neurotroficznego zapalenia rogówki (EMA, 2017).

Niedawno dwa badania wykazały, że mysi NGF może zapobiegać postępowi uszkodzeń wzroku u pacjentów z OPG (Falsini, 2016). Te udane badania eksploracyjne (z których ostatnie było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo) stanowią istotny punkt odniesienia w dziedzinie utraty wzroku u pacjentów z OPG i stanowią podstawę i uzasadnienie tego badania z użyciem CHF6467, który jest oczekuje się, że w dawkach terapeutycznych okaże się pozbawiony działań niepożądanych związanych z bólem.

Rodzaj i projekt badania Jest to badanie fazy 2a, którego celem jest wykazanie wyższości 10-dniowego leczenia CHF6467 nad placebo w znaczącej poprawie pola widzenia dzieci i młodych dorosłych z glejakiem drogi optycznej, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia . Badanie zostanie przeprowadzone w warunkach podwójnej ślepej próby, przy użyciu „schodkowego” układu grup równoległych w celu ochrony bezpieczeństwa uczestników badania. Projekt „schodkowy” składa się z seryjnej rejestracji kilku kohort osobników, którym podaje się rosnące dawki leku. W naszym badaniu będą 4 kohorty pacjentów. W każdej z pierwszych 3 kohort (A, B i C) 4 dzieci zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej CHF6467 (3) lub pasujące placebo (1) krople do oczu przez 10 dni. Planowane poziomy dawkowania będą wynosić 1 kroplę badanego leku do każdego chorego oka raz dziennie (kohorta A), dwa razy dziennie (kohorta B) i trzy razy dziennie (kohorta C). W kohorcie D 24 dzieci zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej krople do oczu w wysokości 6467 CHF (18) lub odpowiadające im placebo (6) trzy razy dziennie przez 10 dni. Ostatecznie łącznie 27 osób otrzyma CHF6467, a 9 osób otrzyma placebo (stosunek 3:1).

Pod koniec 12-tygodniowej fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanej placebo, każdemu uczestnikowi zaoferowana zostanie możliwość dołączenia do „otwartej fazy przedłużenia” trwającej kolejne 12 tygodni, w której każdy uczestnik otrzyma CHF6467 w dawce odpowiadającej jego kohorta fazy ślepej. (1 kropla CHF6467 1 raz dziennie przez 10 dni dla 4 osób z Kohorty A, 1 kropla CHF6467 dwa razy dziennie przez 10 dni dla 4 osób z Kohorty B, 1 kropla CHF6467 trzy razy dziennie przez 10 dni dla 28 pacjentów z Kohorty C i D).

Cele badania (pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe) Cele badania Celem tego randomizowanego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności wielokrotnych dawek bezbolesnych kropli do oczu NGF CHF6467 na czynność wzroku dzieci i młodych dorosłych z glejakami nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy niezwiązanych z nerwiakowłókniakowatością typu 1 Badanie to będzie obejmować seryjną ocenę zarówno funkcjonalności, jak i morfologii szlaku optycznego, przy użyciu technik obrazowania elektrofizjologicznego i rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu.

Komparatorem będzie preparat placebo oparty na fizjologicznie zrównoważonym roztworze soli. Ten komparator nie ma wpływu na czynność siatkówki i nerw wzrokowy, jest bezbolesny i doskonale tolerowany, co potwierdzają liczne badania kliniczne, w tym przeprowadzone przez naszą grupę