Segurança e Eficácia do Fator de Crescimento Nervoso INDOLOR CHF6467 no Glioma da Via Óptica (OPG) (NGF-OPG)

Antecedentes e justificativa do estudo O fator de crescimento do nervo (NGF) é uma neurotrofina que atua nos neurônios periféricos e centrais ligando-se com alta afinidade ao receptor trkANGFR, que possui atividade de tirosina quinase, e com baixa afinidade ao receptor pan-neurotrofina não seletivo p75NTR que regula a sinalização através do trkANGFR. O efeito do NGF nas células-alvo depende da proporção desses dois receptores co-distribuídos na superfície celular.

Com base em seus efeitos biológicos em células neuronais e não neuronais, o potencial terapêutico do NGF foi demonstrado para doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, e para a cicatrização de tecidos da córnea e da pele danificados por insultos químicos, físicos, cirúrgicos e autoimunes. O desenvolvimento de formas recombinantes de NGF que têm menos atividade de indução de dor, preservando totalmente suas propriedades pleiotróficas, pode fornecer uma estratégia bem-sucedida para garantir benefício clínico a indivíduos que sofrem de várias condições relevantes.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), é uma forma recombinante e "indolor" de NGF humano. A mutação na arginina R100 no NGF maduro está ligada à rara doença genética humana HSAN V (neuropatia sensorial sensorial hereditária tipo V). Em indivíduos HSAN V, uma mutação no gene NGFB (exon 3, nt C661T), transforma a arginina R100 em triptofano, produzindo uma síndrome de perda completa da percepção da dor sem afetar a maioria das funções neurológicas.

Além da mutação R100E relacionada à dor, o CHF6467 tem uma segunda mutação P61S de "marcação", que substitui o resíduo de prolina na posição 61 por um resíduo de serina. Isso não produz nenhum efeito fisiológico conhecido, mas as moléculas "marcadas" de hNGFP61S podem ser detectadas seletivamente em comparação com hNGF de tipo selvagem usando um anticorpo monoclonal específico chamado 4GA, que ajuda na pesquisa e desenvolvimento de produtos.

Dados in vitro e in vivo confirmam que o CHF6467 (Chiesi) mantém propriedades neurotróficas e neuroprotetoras idênticas ao NGF em uma variedade de testes celulares, enquanto mostra uma atividade de indução de dor significativamente reduzida in vivo. Esses dados fornecem a base para o desenvolvimento dessa forma "indolor" de NGF para o tratamento de distúrbios neurológicos e outras condições.

Patologia do glioma da via óptica em idade pediátrica O glioma da via óptica infantil (OPG) é geralmente benigno e de crescimento lento, mas devido à infiltração e compressão de estruturas neuronais sensíveis nas vias ópticas, a perda visual progressiva é uma complicação frequente e altamente debilitante da visão doença. Células ganglionares da retina (CGR) são conhecidas por estarem significativamente envolvidas nesse processo, e a camada de fibras nervosas da retina (RNFL), a região mais distal da via visual aferente composta pelo axônio RGC, é considerada um marcador estrutural da integridade visual. O afinamento da RNFL tem sido associado à perda de visão clinicamente perceptível em crianças com OPG.

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma das síndromes autossômicas hereditárias dominantes mais comuns que ocorrem em crianças pequenas, com incidência de aproximadamente 1:3.000. NF1 OPGs geralmente ocorrem em crianças pequenas, a maioria antes dos 7 anos de idade. Os pacientes têm maior risco de desenvolver tumores do sistema nervoso, e cerca de 10-20% das crianças com NF1 desenvolverão OPG de baixo grau que eventualmente leva à deficiência visual e cegueira. NF1-OPG pode ocorrer em qualquer lugar ao longo das vias ópticas, mas ocorre com mais frequência nos nervos ópticos e/ou quiasma.

Para reduzir a progressão da deficiência visual em pacientes com OPG, os tratamentos clínicos padrão incluem cirurgia, radioterapia e quimioterapia, visando controlar a expansão do tumor. Todos esses tratamentos têm altos riscos e baixa eficácia. Mais recentemente, têm sido estudadas estratégias terapêuticas que visam a neuroproteção na via visual ao invés da redução do tamanho do tumor.

Racional para o uso de CHF6467 no glioma da via óptica NGF humano não modificado foi previamente proposto e estudado como tratamento para neuropatia associada a diabetes e infecção por HIV, mas a descoberta de que a administração parenteral produzia efeitos adversos frequentes de dor local e generalizada, que limitavam a dose aumentar, põe fim a esta linha de investigação.

Estudos experimentais em animais mostraram que o NGF aplicado na conjuntiva atinge a retina e a via óptica e o córtex cerebral, demonstrando atividade biológica nessas regiões.

A pesquisa sobre o potencial terapêutico do NGF continuou, usando o NGF murino bem tolerado, e estudos clínicos demonstraram a segurança e a eficácia do colírio NGF em pacientes com úlceras de córnea e glaucoma grave. Finalmente, uma preparação ocular de NGF humano recombinante não modificado, cenegermina (Oxervate®) foi aprovada na UE em 2017 para o tratamento de ceratite neurotrófica (EMA, 2017).

Recentemente, dois estudos mostraram que o NGF murino pode prevenir a progressão do dano visual em pacientes com OPG (Falsini, 2016). Esses estudos exploratórios bem-sucedidos (o último dos quais foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo) representam um ponto de referência significativo no campo da perda de visão em pacientes com OPG e fornecem a base e a justificativa para este estudo usando CHF6467, que é antecipado para provar desprovida de efeitos adversos relacionados à dor em doses terapêuticas.

Tipo e desenho do estudo Este é um estudo de fase 2a destinado a demonstrar a superioridade sobre o placebo de tratamento de 10 dias com CHF6467 em melhorar significativamente o campo de visão de crianças e adultos jovens com glioma da via óptica, 12 semanas após o início do tratamento . O estudo será conduzido sob condições duplamente cegas, usando um design "escalonado" de grupos paralelos para proteger a segurança dos participantes do estudo. O desenho "escalonado" consiste na inscrição em série de várias coortes de indivíduos nos quais são administradas doses ascendentes do fármaco. Em nosso estudo, haverá 4 coortes de indivíduos Em cada uma das 3 primeiras coortes (A, B e C), 4 crianças serão randomizadas para receber CHF6467 (3) ou placebo correspondente (1) colírio por 10 dias. Os níveis de dosagem planejados serão 1 gota do medicamento do estudo para cada olho afetado uma vez ao dia (Coorte A), duas vezes ao dia (Coorte B) e três vezes ao dia (Coorte C). Na coorte D, 24 crianças serão randomizadas para receber CHF6467 (18) ou placebo correspondente (6) colírios três vezes ao dia por 10 dias. No final, um total de 27 indivíduos terá recebido CHF6467 e 9 indivíduos placebo (proporção 3:1).

No final da fase de 12 semanas, duplo-cego e controlada por placebo, cada sujeito terá a oportunidade de participar de uma "fase de extensão aberta" de mais 12 semanas, onde cada sujeito receberá CHF6467 na dose correspondente a sua coorte de fase cega. (1 gota de CHF6467 1 vez ao dia durante 10 dias para os 4 indivíduos da Coorte A, 1 gota de CHF6467 duas vezes ao dia durante 10 dias para os 4 indivíduos da Coorte B, 1 gota de CHF6467 três vezes ao dia durante 10 dias para os 28 sujeitos da Coorte C e D).

Objetivos do estudo (desfechos primários e secundários) Objetivos do estudo O objetivo deste estudo randomizado é avaliar a segurança e a eficácia de doses múltiplas do colírio NGF CHF6467 indolor na função visual de crianças ou adultos jovens com gliomas da via óptica, sejam ou não não associado à neurofibromatose tipo 1 Este estudo incluirá avaliações seriadas da funcionalidade e da morfologia da via óptica, usando técnicas eletrofisiológicas e de ressonância magnética (MRI) do cérebro.

O comparador será uma preparação placebo baseada em uma solução salina fisiologicamente balanceada. Este comparador não tem efeito sobre a função da retina e nervo óptico, é indolor e perfeitamente tolerado, conforme relatado por numerosos estudos clínicos, incluindo o do nosso grupo