Innocuité et efficacité du facteur de croissance nerveuse PAINLESS CHF6467 dans le gliome des voies optiques (OPG) (NGF-OPG)

Contexte et justification de l'étude Le facteur de croissance nerveuse (NGF) est une neurotrophine qui agit sur les neurones périphériques et centraux en se liant avec une forte affinité au récepteur trkANGFR, qui a une activité de tyrosine kinase, et avec une faible affinité au récepteur pan-neurotrophine non sélectif p75NTR qui régule la signalisation via trkANGFR. L'effet du NGF sur les cellules cibles dépend du rapport de ces deux récepteurs co-distribués sur la surface cellulaire.

Sur la base de ses effets biologiques sur les cellules neuronales et non neuronales, le potentiel thérapeutique du NGF a été démontré pour les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, et pour la cicatrisation des tissus cornéens et cutanés endommagés par des agressions chimiques, physiques, chirurgicales et auto-immunes. Le développement de formes recombinantes de NGF qui ont moins d'activité d'induction de la douleur, tout en préservant pleinement ses propriétés pléiotrophes, peut fournir une stratégie efficace pour assurer un bénéfice clinique aux sujets souffrant d'un certain nombre d'affections pertinentes.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), est une forme recombinante et "indolore" du NGF humain. La mutation au niveau de l'arginine R100 dans le NGF mature est liée à la maladie génétique humaine rare HSAN V (neuropathie sensorielle héréditaire de type V). Chez les sujets HSAN V, une mutation du gène NGFB (exon 3, nt C661T), transforme l'arginine R100 en tryptophane, produisant un syndrome de perte complète de la perception de la douleur sans affecter la plupart des fonctions neurologiques.

En plus de la mutation R100E liée à la douleur, CHF6467 a une deuxième mutation P61S "marquante", qui remplace le résidu proline en position 61 par un résidu sérine. Cela ne produit aucun effet physiologique connu, mais les molécules "marquées" de hNGFP61S peuvent être détectées sélectivement par rapport au hNGF de type sauvage en utilisant un anticorps monoclonal spécifique appelé 4GA, qui aide à la recherche et au développement de produits.

Les données in vitro et in vivo confirment que le CHF6467 (Chiesi) conserve des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices identiques au NGF dans une variété de tests cellulaires, tout en montrant une activité d'induction de la douleur considérablement réduite in vivo. Ces données fournissent la base pour le développement de cette forme "indolore" de NGF pour le traitement des troubles neurologiques et d'autres conditions.

Pathologie du gliome des voies optiques à l'âge pédiatrique Le gliome des voies optiques infantile (OPG) est généralement bénin et à croissance lente, mais en raison de l'infiltration et de la compression des structures neuronales sensibles dans les voies optiques, la perte visuelle progressive est une complication fréquente et très invalidante de la condition. Les cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) sont connues pour être impliquées de manière significative dans ce processus, et la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL), la région la plus distale de la voie visuelle afférente composée d'axone RGC, est considérée comme un marqueur structurel de l'intégrité visuelle. L'amincissement RNFL a été associé à une perte de vision cliniquement perceptible chez les enfants atteints d'OPG.

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est l'un des syndromes autosomiques dominants héréditaires les plus courants chez les jeunes enfants, avec une incidence d'environ 1/3000. Les OPG NF1 surviennent généralement chez les jeunes enfants, la plupart avant l'âge de 7 ans. Les patients courent un risque accru de développer des tumeurs du système nerveux, et environ 10 à 20 % des enfants atteints de NF1 développeront une OPG de bas grade qui finira par entraîner une déficience visuelle. et la cécité. NF1-OPG peut se produire n'importe où le long des voies optiques, mais se produit le plus souvent dans les nerfs optiques et/ou le chiasma.

Pour réduire la progression de la déficience visuelle chez les patients OPG, les traitements cliniques standard comprennent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, visant à contrôler l'expansion tumorale. Tous ces traitements présentent des risques élevés et une faible efficacité. Plus récemment, des stratégies thérapeutiques visant la neuroprotection de la voie visuelle plutôt que la réduction de la taille de la tumeur ont été étudiées.

Rationnel pour l'utilisation de CHF6467 dans le gliome des voies optiques Le NGF humain non modifié a déjà été proposé et étudié comme traitement de la neuropathie associée au diabète et à l'infection par le VIH, mais la découverte que l'administration parentérale produisait des effets indésirables fréquents de douleur locale et généralisée, ce qui limitait la dose augmenter, mettre un terme à cette piste d'investigation.

Des études expérimentales sur des animaux ont montré que le NGF appliqué sur la conjonctive atteint la rétine et la voie optique et le cortex cérébral, démontrant une activité biologique dans ces régions.

Les recherches sur le potentiel thérapeutique du NGF se sont poursuivies, en utilisant le NGF murin bien toléré, et des études cliniques ont démontré l'innocuité et l'efficacité des gouttes ophtalmiques NGF chez les patients souffrant d'ulcères cornéens et de glaucome sévère . Enfin, une préparation oculaire de NGF humain recombinant non modifié, la cénégermine (Oxervate®) a été approuvée dans l'UE en 2017 pour le traitement de la kératite neurotrophique (EMA, 2017).

Récemment, deux études ont montré que le NGF murin peut empêcher la progression des dommages visuels chez les patients OPG (Falsini, 2016). Ces études exploratoires réussies (dont la dernière était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo) représentent un point de référence important dans le domaine de la perte de vision chez les patients OPG et fournissent la base et la justification de cette étude utilisant CHF6467, qui est devrait s'avérer dépourvu d'effets indésirables liés à la douleur aux doses thérapeutiques.

Type et design de l'étude Il s'agit d'une étude de phase 2a visant à démontrer la supériorité par rapport au placebo d'un traitement de 10 jours avec CHF6467 pour améliorer significativement le champ de vision des enfants et jeunes adultes atteints de gliome des voies optiques, 12 semaines après le début du traitement . L'étude sera menée dans des conditions en double aveugle, en utilisant une conception "échelonnée" de groupes parallèles afin de protéger la sécurité des participants à l'étude. La conception "échelonnée" consiste en l'inscription en série de plusieurs cohortes de sujets dans lesquels des doses croissantes du médicament sont administrées. Dans notre étude, il y aura 4 cohortes de sujets Dans chacune des 3 premières cohortes (A, B et C), 4 enfants seront randomisés pour recevoir soit CHF6467 (3) soit un placebo correspondant (1) collyre 10 jours. Les niveaux de dosage prévus seront de 1 goutte du médicament à l'étude dans chaque œil affecté une fois par jour (cohorte A), deux fois par jour (cohorte B) et trois fois par jour (cohorte C). Dans la cohorte D, 24 enfants seront randomisés pour recevoir soit CHF6467 (18) soit un placebo correspondant (6) gouttes ophtalmiques trois fois par jour pendant 10 jours. Au final, un total de 27 sujets auront reçu CHF6467 et 9 sujets un placebo (ratio 3:1).

À la fin de la phase de 12 semaines en double aveugle et contrôlée par placebo, chaque sujet se verra offrir la possibilité de rejoindre une "phase d'extension en ouvert" de 12 semaines supplémentaires où chaque sujet recevra CHF6467 à la dose correspondant à son cohorte en phase aveugle. (1 goutte de 6467 CHF 1 fois par jour pendant 10 jours pour les 4 sujets de la Cohorte A, 1 goutte de 6467 CHF 2 fois par jour pendant 10 jours pour les 4 sujets de la Cohorte B, 1 goutte de 6467 CHF 3 fois par jour pendant 10 jours pour les 28 sujets des cohortes C et D).

Objectifs de l'étude (critères principaux et secondaires) Objectifs de l'étude Le but de cette étude randomisée est d'évaluer la tolérance et l'efficacité de doses multiples de collyre indolore NGF CHF6467 sur la fonction visuelle d'enfants ou de jeunes adultes atteints de gliomes des voies optiques, qu'ils soient ou non non associé à la neurofibromatose de type 1 Cette étude comprendra des évaluations en série de la fonctionnalité et de la morphologie des voies optiques, à l'aide de techniques électrophysiologiques et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau.

Le comparateur sera une préparation placebo à base d'une solution saline physiologiquement équilibrée. Ce comparateur est sans effet sur la fonction rétinienne et le nerf optique, est indolore et parfaitement toléré comme le rapportent de nombreuses études cliniques dont celle de notre groupe