Seguridad y eficacia del factor de crecimiento nervioso CHF6467 SIN DOLOR en el glioma de la vía óptica (OPG) (NGF-OPG)

Antecedentes y justificación del estudio El factor de crecimiento nervioso (NGF) es una neurotrofina que actúa sobre las neuronas periféricas y centrales al unirse con alta afinidad al receptor trkANGFR, que tiene actividad de tirosina quinasa, y con baja afinidad al receptor no selectivo de panneurotrofina p75NTR que regula la señalización a través de trkANGFR. El efecto del NGF sobre las células diana depende de la proporción de estos dos receptores codistribuidos en la superficie celular.

Con base en sus efectos biológicos sobre las células neuronales y no neuronales, se ha demostrado el potencial terapéutico del NGF para enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, y para la curación de los tejidos de la córnea y la piel dañados por agresiones químicas, físicas, quirúrgicas y autoinmunes. El desarrollo de formas recombinantes de NGF que tienen menos actividad de inducción del dolor, al mismo tiempo que conservan por completo sus propiedades pleiotróficas, puede proporcionar una estrategia exitosa para garantizar el beneficio clínico a los sujetos que padecen una serie de condiciones relevantes.

CHF6467 (hNGF P61S R100E; hNGFp), es una forma recombinante e "indolora" de NGF humano. La mutación en la arginina R100 en el NGF maduro está relacionada con la rara enfermedad genética humana HSAN V (neuropatía sensorial sensorial hereditaria tipo V). En sujetos HSAN V, una mutación en el gen NGFB (exón 3, nt C661T), convierte la arginina R100 en triptófano, produciendo un síndrome de pérdida completa de la percepción del dolor sin afectar la mayoría de las funciones neurológicas.

Además de la mutación R100E relacionada con el dolor, CHF6467 tiene una segunda mutación P61S "marcadora", que reemplaza el residuo de prolina en la posición 61 con un residuo de serina. Esto no produce ningún efecto fisiológico conocido, pero las moléculas "marcadas" de hNGFP61S se pueden detectar de forma selectiva en comparación con el hNGF de tipo salvaje utilizando un anticuerpo monoclonal específico llamado 4GA, que ayuda a la investigación y el desarrollo de productos.

Los datos in vitro e in vivo confirman que CHF6467 (Chiesi) mantiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras idénticas a las del NGF en una variedad de pruebas celulares, al tiempo que muestra una actividad de inducción del dolor significativamente reducida in vivo. Estos datos proporcionan la base para el desarrollo de esta forma "indolora" de NGF para el tratamiento de trastornos neurológicos y otras afecciones.

Patología del glioma de la vía óptica en la edad pediátrica El glioma de la vía óptica infantil (OPG) es generalmente benigno y de crecimiento lento, pero debido a la infiltración y compresión de estructuras neuronales sensibles en las vías ópticas, la pérdida visual progresiva es una complicación frecuente y altamente debilitante de la condición. Se sabe que las células ganglionares de la retina (RGC) están significativamente involucradas en este proceso, y la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL), la región más distal de la vía visual aferente compuesta por el axón de las RGC, se considera un marcador estructural de la integridad visual. El adelgazamiento de la RNFL se ha asociado con una pérdida de visión clínicamente notable en niños con OPG.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es uno de los síndromes autosómicos dominantes hereditarios más comunes que ocurren en niños pequeños, con una incidencia de aproximadamente 1:3000. Las OPG de NF1 comúnmente ocurren en niños pequeños, la mayoría antes de los 7 años. Los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores del sistema nervioso, y alrededor del 10-20 % de los niños con NF1 desarrollarán OPG de bajo grado que eventualmente conduce a una discapacidad visual y ceguera NF1-OPG puede ocurrir en cualquier lugar a lo largo de las vías ópticas, pero ocurre con mayor frecuencia en los nervios ópticos y/o el quiasma.

Para reducir la progresión de la discapacidad visual en pacientes con OPG, los tratamientos clínicos estándar incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia, destinados a controlar la expansión del tumor. Todos estos tratamientos tienen altos riesgos y baja efectividad. Más recientemente se han estudiado estrategias terapéuticas dirigidas a la neuroprotección de la vía visual más que a la reducción del tamaño del tumor.

Racional para el uso de CHF6467 en el glioma de la vía óptica El NGF humano no modificado se ha propuesto y estudiado previamente como un tratamiento para la neuropatía asociada con la diabetes y la infección por VIH, pero el descubrimiento de que la administración parenteral produjo efectos adversos frecuentes de dolor local y generalizado, que limitó la dosis aumentar, poner fin a esta línea de investigación.

Los estudios experimentales en animales han demostrado que el NGF aplicado a la conjuntiva alcanza la retina y la vía óptica y la corteza cerebral, demostrando actividad biológica en estas regiones.

La investigación sobre el potencial terapéutico de NGF continuó, utilizando el NGF murino bien tolerado, y los estudios clínicos demostraron la seguridad y eficacia de las gotas para ojos de NGF en pacientes con úlceras corneales y glaucoma severo. Finalmente, una preparación ocular de NGF humano recombinante no modificado, cenegermin (Oxervate®) fue aprobada en la UE en 2017 para el tratamiento de la queratitis neurotrófica (EMA, 2017).

Recientemente, dos estudios han demostrado que el NGF murino puede prevenir la progresión del daño visual en pacientes con OPG (Falsini, 2016). Estos exitosos estudios exploratorios (el último de los cuales fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo) representan un importante punto de referencia en el campo de la pérdida de visión en pacientes con OPG y brindan la base y el fundamento para este estudio que utiliza CHF6467, que es se prevé que demuestre carecer de efectos adversos relacionados con el dolor en dosis terapéuticas.

Tipo y diseño del estudio Este es un estudio de fase 2a destinado a demostrar la superioridad sobre el placebo del tratamiento de 10 días con CHF6467 para mejorar significativamente el campo de visión de niños y adultos jóvenes con glioma de la vía óptica, 12 semanas después del inicio del tratamiento . El estudio se llevará a cabo en condiciones de doble ciego, utilizando un diseño "escalonado" de grupos paralelos para proteger la seguridad de los participantes del estudio. El diseño "escalonado" consiste en la inscripción en serie de varias cohortes de sujetos en los que se administran dosis ascendentes del fármaco. En nuestro estudio habrá 4 cohortes de sujetos. En cada una de las primeras 3 cohortes (A, B y C), 4 niños serán aleatorizados para recibir CHF6467 (3) o un placebo equivalente (1) gotas para los ojos durante 10 días. Los niveles de dosificación planificados serán 1 gota del medicamento del estudio en cada ojo afectado una vez al día (cohorte A), dos veces al día (cohorte B) y tres veces al día (cohorte C). En la cohorte D, 24 niños serán aleatorizados para recibir CHF6467 (18) o un placebo equivalente (6) gotas para los ojos tres veces al día durante 10 días. Al final, un total de 27 sujetos habrán recibido CHF6467 y 9 sujetos placebo (proporción 3:1).

Al final de la fase doble ciego y controlada con placebo de 12 semanas, a cada sujeto se le ofrecerá la oportunidad de unirse a una "fase de extensión abierta" de otras 12 semanas en las que cada sujeto recibirá CHF6467 en la dosis correspondiente a su cohorte de fase ciega. (1 gota de CHF6467 1 vez al día durante 10 días para los 4 sujetos de la Cohorte A, 1 gota de CHF6467 dos veces al día durante 10 días para los 4 sujetos de la Cohorte B, 1 gota de CHF6467 tres veces al día durante 10 días para los 28 sujetos de la Cohorte C y D).

Metas del estudio (criterios de valoración primarios y secundarios) Objetivos del estudio El propósito de este estudio aleatorizado es evaluar la seguridad y la eficacia de dosis múltiples del colirio indoloro NGF CHF6467 en la función visual de niños o adultos jóvenes con gliomas de la vía óptica, ya sea no asociado con neurofibromatosis tipo 1 Este estudio incluirá evaluaciones en serie tanto de la funcionalidad como de la morfología de las vías ópticas, utilizando técnicas electrofisiológicas y de imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro.

El comparador será una preparación de placebo basada en una solución salina fisiológicamente equilibrada. Este comparador no tiene efecto sobre la función retiniana y el nervio óptico, es indoloro y perfectamente tolerado, tal y como informan numerosos estudios clínicos incluido el de nuestro grupo