덴마크 TURNER 냉동 보존 연구 (DANTE)

가설:

터너 증후군(TS) 환자의 대다수는 생애 초기에 난소 생식 세포를 잃습니다. 1차 가설은 일부 TS 환자가 어린 시절 한 난소를 동결 보존한 후 성인기에 자가 이식을 받은 후 자신의 난모세포를 임신할 수 있다는 것입니다.

소개 Hypergonadotropic 성선 기능 저하증은 최대 95%에 영향을 미치는 터너 증후군(TS)의 일관된 특성입니다. 수십 년 동안 TS 진단은 불임의 삶과 동일했습니다. 광범위한 여러 다른 합병증에도 불구하고 불임을 다루는 것은 TS에서 삶의 질에 영향을 미치는 가장 해로운 요인 중 하나입니다.

TS가 있는 대부분의 여아와 여성은 충분한 사춘기 성숙이 이루어지기 전인 어린 시절 또는 초기 청소년기에 조기 난소 부전 또는 부전(POI)을 겪습니다. 자발적인 초경은 45,X 여성의 4-12%에서만 나타나며 모자이크 핵형에서 더 빈번합니다. 소수만이 규칙적인 월경 주기를 계속 유지합니다(핵형에 따라 3-9%).

국제 지침에 따르면 TS 여아는 11-12세부터 에스트로겐으로 치료해야 하며 이후에는 돌발 출혈을 보장하기 위해 프로게스테론을 추가합니다. 자궁 성장을 보장하는 것 외에도 에스트로겐은 전신에 걸쳐 광범위한 유익한 효과를 가지며 수용체는 대부분의 조직에 존재합니다. 에스트로겐 요법은 성인기 동안 배아 이식에 이상적인 최적의 자궁 성장 및 자궁내막 발달을 얻기 위해 필수적입니다.

여성 태아의 정상적인 발달 동안 생식 세포와 난모세포의 형성은 임신 6주에 성 분화 직후에 시작되어 8-12주까지 최대 500만 개의 생식 세포에 도달합니다. 두 번째 삼 분기에 인간 난소의 생식 세포가 감수 분열에 들어갑니다. 이것은 추가적인 난모세포 형성의 끝을 표시합니다. 정상적인 임신 2기 및 3기 동안 난모세포의 점진적 손실이 발생하며 출생 시 약 400,000개의 난모세포로 감소합니다. TS에서 생식 세포 생성 및 고갈의 티핑 포인트는 진핵 여성에서와 동시에 발생하는 것으로 보이지만 아마도 훨씬 더 빠른 속도로 발생합니다. oogenesis와 특히 folliculogenesis는 모두 TS 암컷에서 손상됩니다. 45,X TS 태아의 난소에서 oogonia가 관찰되었으나 진핵 여성 태아 난소와 비교하여 원시, 전강 또는 전측 난포의 발생은 없었고 결합 조직이 난소에서 우세하였다. 일부 TS 태아는 출생 전이나 출생 전후에 고갈될 수도 있습니다. 그럼에도 불구하고 대다수는 어린 시절이나 성인 초기에 "폐경기"에 도달할 가능성이 높습니다. 출생 후 난소에서 난포의 존재는 핵형, 나이, 자발적인 사춘기의 징후, 고나도트로핀 및 항뮬러관 호르몬(AMH)의 혈청 농도와 관련이 있으며, 난소의 26%-60%는 여아에서 조직학적으로 일부 난포를 나타냅니다. TS를 가진 젊은 여성. 한 연구에서 높은 비율의 비정상적인 난포 형태가 관찰되었으며 작은 전정부 난포의 난포액은 대조군에 비해 에스트로겐과 테스토스테론 농도가 낮고 AMH 농도가 더 높았습니다.

Peek 등은 10명의 TS 여성에서 46개의 난모세포를 조사하여 대부분의 난모세포가 진핵세포(90%)인 반면 과립막 세포는 난소 내에 국한된 모자이크 현상을 보여주는 대부분 단일체성임을 발견했습니다. 이것은 X 염색체 물질의 난소 내용물이 혈액 샘플의 림프구에서 수행되는 핵형과 항상 동일하지 않다는 것을 보여줍니다.

핵심 메시지는 핵형이 난모세포의 양과 항상 관련이 있는 것은 아니라는 것입니다. 따라서 45,X 여성의 난포는 보조 생식 기술에 사용할 수 있습니다. X 염색체 단염색체성과 불임은 의심할 여지 없이 서로 얽혀 있으며, X 염색체 결실과 X 상염색체 균형 전좌는 POI와 연관되어 있어 Xq13-Xq21(POI2)에서 Xq23-q27(POI1)로의 POI 임계 영역의 정의를 야기합니다. . 터너 증후군의 난소 기능에 기여하는 X 염색체의 여러 후보 유전자가 제안되었습니다. 특히 KDM6A, USP9X, ZFX, BMP15. KDM6A(히스톤 데메틸라제)는 생식선 이형성, 다능성 재건 및 생식 세포 발달에 관여합니다. 이 유전자는 터너 증후군에서 차별적으로 발현되고 메틸화됩니다.

Haploinsufficiency는 재생산에 중요한 유전자의 전사 조절에 잠재적으로 영향을 미치는 변경된 히스톤 변형과 관련이 있습니다. USP9X는 X 비활성화를 피하고 유비퀴틴 특이적 프로테아제입니다. 유비퀴틴의 장애는 USP9X의 Drosophila orthologue가 눈 발달과 oogenesis에 필요하기 때문에 교란된 oogenesis에 대한 그럴듯한 메커니즘으로 간주됩니다. USP9X는 터너 증후군에서 차별적으로 메틸화됩니다. ZFX는 전사 인자로 작용하는 DNA 결합 유전자입니다. 생쥐에서 ZFX의 녹아웃은 수컷과 암컷 모두의 생식 세포 수 감소와 관련이 있습니다(29). ZFX는 대조군 암컷(27, 30)과 비교하여 TS에서 차별적으로 표현됩니다. BMP15는 ​​AMH 합성 및 모낭형성을 자극하고 난모세포에서 발현되는 뼈 형태형성 단백질 15를 암호화합니다. 그것은 난소 기능에서 조절 역할을 하는 단백질의 대가족에 속합니다. BMP15 녹아웃 암컷 쥐는 배란률이 감소하여 난임 상태입니다(32). 마지막으로, 후생유전적 변형 자체가 난소 부전으로 이어진다는 것이 제안되었습니다. 따라서 XIST는 X 불활성화를 통해 X 염색체에 의한 난소 기능 조절에 중추적인 역할을 합니다. 그러나 현재까지 대부분의 분석은 TS 성인의 혈액에서 수행됩니다. TS 난소 조직의 유전자 발현은 TS에서 불임의 병리생리학에 대한 신뢰할 수 있는 증거를 확립하기 위해 여전히 조사되어야 합니다.

TS의 가임 예측기:

문제는 어떤 TS 여성이 자신의 난모세포를 사용하여 불임 치료를 받을 자격이 있는지 예측하고 즉시 입양 또는 난모세포 기증과 같은 다른 옵션을 참조해야 하는지 여부입니다. 진핵 여성의 경우, 질 초음파로 평가되는 AMH 및 전공 난포 수가 생식력의 예측 지표로 사용됩니다.

AMH의 측정은 또한 TS 여성에게 적용되었으며 사춘기 TS 소녀(12-25세)의 난소 기능과 상당한 상관관계가 있습니다. AMH 수준은 핵형, 자발적인 사춘기 발달, LH/FSH 값 및 난포의 존재와 관련이 있습니다. 따라서 사춘기 TS 소녀의 난소 예비력을 평가하는 도구로 유용합니다. 그러나 7명의 TS 여성을 대상으로 난자 동결 보존을 수행한 한 연구에서 전정부 난포 수, AMH 또는 검색된 난자 사이에는 상관관계가 없었습니다. 낮은 AMH 농도에도 불구하고 7명의 TS 여아 모두에서 난모세포가 이용 가능했습니다.

지금까지 사춘기 이전의 어린 소녀들에게 AMH를 사용하는 것에 대한 증거는 없으며 난소 소멸이 어린 나이에 시작되기 때문에 더 어린 TS 어린이의 미래 생식력을 예측할 수 있는 지표가 필요합니다. 인히빈 B는 아동기 중반에 발달하는 난포에서 분비되기 때문에 터너 증후군이 있는 사춘기 전 어린이의 난소 기능 예측 인자로 제안되었습니다. 혈청 AMH 및 인히빈 B 수치는 시상하부-뇌하수체 생식선 축과는 독립적인 난소 예비력을 반영하는 것으로 여겨집니다. 자발적인 사춘기는 높은 수준의 AMH 및 인히빈 B와 상관관계가 있습니다. 그러나 인히빈 B는 TS 여성에서 자발적인 사춘기의 징후 없이 검출할 수 있습니다.

보조 생식 기술:

난자 동결 보존은 사춘기 이후부터 난소 쇠퇴까지의 짧은 기간 동안에만 적용할 수 있기 때문에 터너 증후군이 있는 여성에게는 바람직하지 않습니다. 이 절차에는 난소 자극 요법, 경질 초음파 스캔 및 제한된 수의 난자 회수가 필요합니다. 따라서 이 방법은 TS 여성의 매우 작은 하위 그룹에만 적용될 수 있습니다. 대조적으로, 난소 조직 동결 보존(OTC)은 TS 여성의 생식력을 유지하는 데 유망한 것으로 보입니다. 가장 큰 장점은 더 큰 연령대(2세 이상)와 사춘기 단계에 관계없이 적용할 수 있다는 것입니다. 단점은 선호하는 어린 아이들에게 수행되는 수술 절차가 필요하다는 것입니다. OTC는 살아남은 암 환자에서 살아있는 아이로 이어졌습니다. 그러나 TS에서 절차는 아직 실험적입니다. 지금까지 TS 여성의 OTC는 덴마크, 캐나다, 네덜란드 및 스웨덴의 소규모 코호트에서 수행되었지만 아직 임상 표준 절차는 아니지만 국제적으로 동결 보존 프로토콜이 권장됩니다.