A dán TURNER mélyhűtési tanulmány (DANTE)

Hipotézis:

A Turner-szindrómás (TS) betegek többsége korai életszakaszában elveszíti petefészek-ivarsejtjeit. Az elsődleges hipotézis az, hogy egyes TS-es betegek teherbe eshetnek saját petesejtekkel, miután gyermekkorban egy petefészkében mélyhűtöttek, majd felnőttkorban autotranszplantáció következik.

Bevezetés A hipergonadotrop hipogonadizmus a Turner-szindróma (TS) következetes jellemzője, amely akár 95%-ot érint. Évtizedeken keresztül a TS-diagnózis egyenértékű volt a meddőséggel járó élettel. Számos más társbetegség ellenére a meddőség kezelése az egyik legrosszabb tényező, amely befolyásolja az életminőséget a TS-ben.

A legtöbb TS-ben szenvedő lány és nő korai petefészek-elégtelenségen vagy -elégtelenségen (POI) esik gyermekkorban vagy korai serdülőkorban, még a kellő pubertás érése előtt. A spontán menarche a 45,X nőstények 4-12%-ánál fordul elő, bár gyakrabban fordul elő a mozaik kariotípusok között. Csak kisebb részüknek van továbbra is rendszeres menstruációs ciklusa (3-9%, kariotípustól függően).

A nemzetközi irányelvek szerint a TS lányokat 11-12 éves koruktól ösztrogénnel kell kezelni, majd később progeszteront kell adni az áttöréses vérzések biztosítására. A méh növekedésének biztosítása mellett az ösztrogén számos jótékony hatást fejt ki az egész szervezetben, és a receptorok a legtöbb szövetben jelen vannak. Az ösztrogénterápia elengedhetetlen a méh optimális növekedéséhez és az endometrium fejlődéséhez, amely ideális az embriótranszferhez a felnőttkorban.

A nőstény magzat normális fejlődése során a csírasejtek és petesejtek képződése röviddel a szexuális differenciálódás után, a terhesség 6. hetében kezdődik, és a 8-12. hétre eléri a maximum ötmillió csírasejtet. A második trimeszterben az emberi petefészek csírasejtei meiózisba lépnek. Ez jelzi a további oociták képződésének végét. A normál terhesség második és harmadik trimeszterében az oociták fokozatos elvesztése következik be, ami születéskor körülbelül 400 000 petesejtekre csökken. A TS-ben a csírasejtek keletkezésének és kimerülésének fordulópontja az eukarióta nőkkel egy időben következik be, azonban feltehetően sokkal gyorsabban. A TS nőstényekben az oogenezis és különösen a follikulogenezis egyaránt károsodott. 45,X TS magzat petefészkeiben oogonia figyelhető meg, azonban az eukarióta női magzati petefészkekhez képest nem fordult elő primordiális, preantrális vagy antralis tüsző, és a kötőszövet dominál a petefészekben. Egyes TS magzatok akár a születés előtt vagy körül is kimerülhetnek. Ennek ellenére a többség valószínűleg gyermekkorban vagy korai felnőttkorban éri el a "menopauzát". A szülés utáni petefészkekben a tüszők jelenléte a kariotípussal, az életkorral, a spontán pubertás jeleivel, valamint a gonadotropinok és az anti-Müllerian hormon (AMH) szérumkoncentrációjával függ össze, a petefészkek 26-60%-a szövettanilag egyes tüszőkkel jelentkezik lányoknál és lányoknál. TS-ben szenvedő fiatal nők. Egy vizsgálatban nagy arányban figyeltek meg abnormális tüszőmorfológiát, és a kis antralis tüszőkből származó tüszőfolyadékban alacsonyabb volt az ösztrogén és a tesztoszteron koncentrációja, valamint magasabb volt az AMH koncentrációja a kontrollokhoz képest.

Peek és munkatársai 46 petesejteket vizsgáltak meg 10 TS nőben, és rájöttek, hogy a legtöbb petesejtek eukarióta (90%), míg a granoulosa sejtek nagyrészt monoszómák, ami a petefészkeken belüli mozaikságot mutatta. Ez azt mutatja, hogy az X-kromoszómaanyag petefészek-tartalma nem mindig ekvivalens a vérmintából származó limfocitákon végzett kariotípusokkal.

A hazavihető üzenet az, hogy a kariotípus nem mindig kapcsolódik a petesejtek mennyiségéhez. Így 45,X nő tüszői állnak rendelkezésre és használhatók asszisztált reprodukciós technikákhoz. Az X kromoszóma monoszóma és a meddőség kétségtelenül összefonódik, és az X kromoszóma deléciókat és az X-autoszóma kiegyensúlyozott transzlokációit a POI-hoz kapcsolták, így a POI kritikus régió meghatározása az Xq13-Xq21 (POI2) és Xq23-q27 (POI1) között. . Feltételezték, hogy az X kromoszómán található több jelölt gén hozzájárul a petefészek működéséhez Turner-szindrómában. Különösen a KDM6A, USP9X, ZFX, BMP15. A KDM6A (egy hiszton-demetiláz) részt vesz az ivarmirigyek diszgenezisében, a pluripotencia helyreállításában és a csírasejtek fejlődésében. A gén eltérően expresszálódik és metilálódik Turner-szindrómában.

A haploinsufficiencia megváltozott hisztonmódosításokkal jár, amelyek potenciálisan befolyásolják a szaporodás szempontjából központi gének transzkripciós szabályozását. Az USP9X elkerüli az X inaktivációt, és egy ubiquitin-specifikus proteáz. Az ubiquitin zavarait a zavart oogenezis valószínű mechanizmusának tekintik, mivel az USP9X Drosophila ortológja szükséges a szem fejlődéséhez és az oogenezishez. Az USP9X eltérően metilált Turner-szindrómában. A ZFX egy DNS-kötő gén, amely transzkripciós faktorként működik. A ZFX kiütése egerekben a csírasejtek számának csökkenésével függ össze mind a hímekben, mind a nőstényekben (29). A ZFX a TS-ben eltérően fejeződik ki a kontroll nőstényekhez képest (27, 30). A BMP15 a csont morfogenetikus fehérjét 15 kódolja, amely serkenti az AMH szintézist és follikulogenezist, és a petesejtekben expresszálódik. A fehérjék nagy családjába tartozik, amelyek szabályozó szerepet játszanak a petefészek működésében. A BMP15-öt kiütött nőstény egerek szubfertilisek, és csökkent az ovulációs ráta (32). Végül azt javasolták, hogy az epigenetikai módosítások önmagukban petefészek-elégtelenséghez vezetnek. Ebből következik, hogy a XIST az X inaktiválása révén kulcsszerepet játszik a petefészek működésének X-kromoszóma általi szabályozásában. Az eddigi legtöbb elemzést azonban TS felnőttek vérén végzik. A TS petefészekszövetből származó génexpressziót még vizsgálni kell, hogy megbízható bizonyítékot tárjanak fel a TS meddőségének patofiziológiájára vonatkozóan.

Termékenységi előrejelzők a TS-ben:

A kérdés továbbra is az, hogyan lehet megjósolni, hogy mely TS-es nők lehetnek alkalmasak saját petesejtek felhasználásával történő termékenységi kezelésre, és melyeket kell azonnal utalni más lehetőségekre, például örökbefogadásra vagy petesejtek adományozására. Eukarióta nőstényeknél a hüvelyi ultrahanggal megállapított AMH és antrális tüszőszám a termékenység prediktív markerei.

Az AMH mérését TS nőknél is alkalmazták, és szignifikánsan korrelál a petefészek funkciójával pubertáskori TS lányoknál (12-25 év). Az AMH szint a kariotípussal, a spontán pubertás fejlődéssel, az LH/FSH értékekkel és a tüszők jelenlétével függ össze. Ezért hasznosnak tűnik a pubertáskori TS lányok petefészek-tartalékának felmérésére szolgáló eszköz. Egy tanulmányban azonban, amelyben hét TS nőben petesejtek mélyhűtését végezték, nem volt összefüggés az antrális tüszőszám, az AMH vagy a kikeresett petesejtek között. Az alacsony AMH-koncentráció ellenére mind a hét TS-lányban rendelkezésre álltak petesejtek.

Egyelőre nincs bizonyíték az AMH fiatalabb, pubertás előtti lányoknál történő alkalmazására, és mivel a petefészek pusztulása korai életkorban kezdődik, szükség van a fiatalabb TS-es gyermekek jövőbeli termékenységének prediktív markerére. Mivel az inhibin B a fejlődő tüszőkből a gyermekkor közepén választódik ki, a petefészek-funkció előrejelzőjeként javasolták Turner-szindrómás prepubertás gyermekeknél. Úgy gondolják, hogy a szérum AMH és az inhibin B szintje a hipotalamusz-hipofízis ivarmirigy tengelyétől független petefészek tartalékot tükröz. A spontán pubertás korrelációt mutatott az AMH és az inhibin B magasabb szintjével. Az inhibin B azonban spontán pubertás jelei nélkül volt kimutatható TS nőkben.

Asszisztált reprodukciós technikák:

A petesejt krioprezervációt nem részesítik előnyben Turner-szindrómában szenvedő nőknél, mivel csak a pubertás utáni időszaktól a petefészek leépüléséig terjedő időszakban alkalmazható. Az eljárás petefészek-stimulációs terápiát, transzvaginális ultrahangos vizsgálatokat, valamint korlátozott számú petesejtek kinyerését igényel. Ezért ez a módszer csak a TS nők nagyon kis alcsoportjában alkalmazható. Ezzel szemben a petefészekszövet krioprezervációja (OTC) ígéretesnek tűnik a TS nők termékenységének megőrzésére. Nagy előnye, hogy nagyobb korosztálynál (2 éves kortól) és pubertás kortól függetlenül alkalmazható. Hátránya, hogy előnyösen kisgyermekeknél sebészeti beavatkozást igényel. Az OTC túlélő rákos betegeknél élve született gyermekekhez vezetett. A TS-ben azonban az eljárás még kísérleti jellegű. Eddig egy kis csoportban végeztek OTC-t TS nőknél Dániából, Kanadából, Hollandiából és Svédországból, de ez még nem egy klinikai standard eljárás, de nemzetközileg javasolt a krioprezervációs protokoll.