수술 후 NF1-PN을 사용한 중국 소아과에서의 셀루메티닙, 2상, 이중 맹검, 위약 대조 연구 (PROTECT)

포함 기준:

1. 소아 피험자: 연구 등록 시점에 BSA가 0.55m2 이상인 3세 이상 18세 미만 피험자.
2. 모든 연구 참가자는 NF1에 대해 양성 유전자 검사를 받거나 6개 이상의 황반(사춘기 참가자의 최대 직경 ≥0.5cm 또는 사춘기 이후의 최대 직경 ≥1.5cm 아래에 나열된 NF1에 대한 다른 진단 기준이 하나 이상 있어야 합니다. 참여자); 겨드랑이 또는 서혜부 영역의 주근깨; 시신경교종; 세극등 검사로 확인된 2개 이상의 홍채 Lisch 결절 또는 광간섭 단층 촬영/근적외선 반사 영상으로 촬영한 밝고 누덕누덕한 결절로 정의된 2개 이상의 맥락막 이상; 특징적인 골 병변(예: 접형 이형성증, 경골의 전방측 굴곡 또는 장골 가성관절증) 백혈구와 같은 겉보기에 정상 조직에서 50%의 변이 대립유전자 분율을 갖는 NF1 이형접합 병원성 변이; 위의 기준에 따라 NF1을 가진 부모.

3. 증상이 있는 PN: PN은 기도 또는 대혈관을 손상시킬 수 있는 두경부 병변, 신경 압박 및 기능 상실을 유발할 수 있는 골수병증 상완 신경총 또는 요추 신경총 병변, 주요 기형(예: 안와 병변) 또는 현저하게 변형될 수 있는 병변, 사지 비대 또는 기능 상실을 유발하는 사지 병변 및 통증성 병변.

   PN은 신경의 길이를 따라 성장한 신경섬유종으로 정의되며 여러 다발과 가지를 포함할 수 있습니다. 척추 PN은 수준 사이의 연결 또는 신경을 따라 측면으로 확장되는 둘 이상의 수준을 포함합니다.

4. 모든 연구 참가자는 표적 PN 병변의 소계 또는 부분 절제술을 받았습니다(잔여물은 수술 전 용적의 > 20%여야 하고 측정 가능해야 하며, ≥3 영상 슬라이스 및 합리적으로 잘 정의된 윤곽이 있는 경우), 수술 후 최소 4주에서 최대 3개월까지.
5. 수행 상태: 16세 이상의 피험자는 Karnofsky 수행 수준이 70 이상이어야 하고 16세 미만의 어린이는 Lansky 수행이 70 이상이어야 합니다(부록 G). Lansky 성능이 ≥40(부록 G)이어야 하는 기계적 호흡 지원(예: 기관 절개술 또는 지속적인 양압 기도 PN이 필요한 기도 PN)이 필요하여 휠체어에 묶여 있거나 이동성이 제한된 참가자.
6. 모든 참가자는 캡슐 전체를 삼킬 수 있어야 합니다.

7. 선별 평가 전 28일 이내에 (적혈구/기타 혈액 제품의) 수혈이 없고 선별 평가 전 7일 이내에 성장 인자가 없는 다음과 같은 적절한 기관 및 골수 기능:

   헤모글로빈 ≥9.0g/dL; 절대 호중구 수 ≥1.5×109/L; 혈소판 수 ≥100×109/L; 총 빌리루빈(TBL) ≤1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 문서화된 길버트 증후군(비결합 고빌리루빈혈증)이 있는 경우 ≤3 x ULN; 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) - 아래 옵션 중에서 선택: ALT 및 AST ≤2×ULN; 혈청 크레아티닌 또는 계산된 크레아티닌 청소율 - 아래 옵션 중에서 선택: 1세 이상에서 4세 미만 참가자의 경우 혈청 크레아티닌 >0.8mg/dL 또는 4세 이상 참가자의 경우 >1.0mg/dL.

8. 생식:

   가임 여성을 위한 음성 임신 검사(혈청). 여성 참가자는 폐경 후 1년, 외과적 불임 상태이거나 매우 효과적인 피임 방법을 사용 중이어야 합니다(매우 효과적인 피임 방법은 지속적으로 사용할 경우 연간 1% 미만의 실패율을 달성할 수 있는 것으로 정의되며 올바르게) 가임 여성은 하나의 매우 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 그들은 연구 시작 전 최소 3개월 동안 선택한 피임 방법을 안정적으로 유지해야 하며 연구 기간 내내 그리고 마지막 투여 후 최소 7일까지 계속 사용해야 합니다.

   가임 여성의 멸균되지 않은 남성 파트너는 이 기간 내내 그리고 여성 참가자의 연구 개입 마지막 투여 후 최소 1주일까지 남성용 콘돔과 살정제(살정제가 승인되지 않은 국가에서는 콘돔만 사용)를 사용해야 합니다. 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 완전한 성적 금욕은 참가자의 일상적인 생활 방식이라면 허용되는 방법입니다.

   가임기 여성 파트너와 성관계를 가지려는 비살균 남성 참가자(양측 고환 절제술 이외의 방법(예: 정관 절제술)로 불임 수술을 받은 남성 포함)는 남성용 콘돔과 살정제(콘돔 단독)와 같은 허용 가능한 피임 방법을 사용해야 합니다. 살정제가 승인되지 않은 국가에서) 파트너의 임신을 예방하기 위해 스크리닝 시점부터 전체 연구 기간 및 약물 휴약 기간(연구 개입의 마지막 투약 후 최소 7일) 동안. 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 정관절제술을 받은(즉, 불임) 남성은 생식력이 있는 것으로 간주되며 임상 연구 중에 위에 표시된 대로 남성 콘돔과 살정제를 계속 사용해야 합니다. 여성 파트너가 임신한 경우에도 남성 참가자는 임상 연구 중에 위에 표시된 대로 콘돔과 살정제(승인된 경우)를 함께 사용해야 합니다. 남성 참가자는 이 같은 기간 동안 정자를 기부하거나 보관해서는 안 됩니다. 남성 참가자의 여성 파트너(가임 가능성이 있는)도 이 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.

9. 이 시험에 대한 적격성을 결정하기 위해 독점적으로 수행되는 진단 또는 실험실 연구는 서면 사전 동의를 얻은 후에만 수행되어야 합니다. 동의 과정에서 적절한 문서와 함께 부모/법적 보호자의 동의가 필요합니다. 해당되는 경우 소아 동의서와 함께 연구에 대한 서명 및 날짜가 기재된 부모/법적 보호자 동의서를 의무적으로 제공해야 합니다. 임상 연구 중에 법적 동의 연령에 도달한 참가자의 경우 통지가 필요할 수 있으며 참가자가 새로운 동의서에 서명해야 할 수 있습니다.

제외 기준:

1. 악성 신경아교종 또는 MPNST가 확인되거나 의심되는 참가자. 전신 요법이나 방사선 요법이 필요하지 않은 저등급 신경교종(LGG)(시신경교종 포함) 참가자는 허용됩니다.
2. 연구 개입의 첫 투여 전 2년 이상 알려진 활성 질환이 없고 잠재적인 재발 위험이 낮은 치료 목적의 악성 종양 치료를 제외한 악성 종양의 병력.

3. 다음으로 정의된 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 있는 피험자:

   공지된 유전성 관상동맥 질환; 혈압(BP): 조절되지 않는 고혈압(선별검사 시: 최적의 치료에도 불구하고 BP ≥140/90 mmHg); 치료 시작 전 6개월 이내의 급성관상동맥증후군; 조절되지 않는 협심증 - 약물 치료에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II에서 IV까지(부록 F); 증후성 심부전 New York Heart Association Class II ~ IV, 이전 또는 현재의 심근병증 또는 중증 판막 심장 질환(부록 F); 이전 또는 현재의 심근병증; 기준선 좌심실 박출률(LVEF)이 정상 하한치(LLN) 미만이거나 심초음파 또는 기관의 LLN for multigated acquisition(MUGA)으로 측정한 <55% 미만; 중증 심장 판막 질환; 치료에도 불구하고 증상이 있거나 조절되지 않는 심방 세동 또는 무증상 지속 심실 빈맥. 약물로 조절되는 심방 세동이 있는 참가자는 AstraZeneca 의료 모니터와 상의하여 허용될 수 있습니다. Fridericia 방법(QTcF) >470ms 또는 QT 연장의 위험을 증가시키는 기타 요인에 의해 교정된 QT 간격.

4. 다음과 같은 안과학적 소견/상태가 있는 피험자:

   망막색소상피박리/중앙장액망막병증 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거력; 안압 >21 mmHg(또는 연령에 따라 조정된 ULN) 또는 조절되지 않는 녹내장(IOP와 무관). 의미 있는 시력(빛 지각만 또는 빛 지각 없음)이 없고 녹내장과 관련된 통증을 경험하지 않는 알려진 녹내장 및 증가된 IOP가 있는 피험자는 의료 모니터와 논의한 후 자격이 있을 수 있습니다. 안과 검사에서 다른 중대한 이상이 있는 참가자는 잠재적 자격에 대해 후원사와 논의해야 합니다.

5. 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 또는 IMP 또는 전신성 PN 표적 치료(화학요법, 면역요법, 표적 요법, 생물학적 요법 또는 단클론 항체 포함)를 받았거나 받았거나 받고 있는 자 PN 표적 치료는 신체에서 제거되지 않았습니다(예: 5 '반감기' 기간).
6. 연구 개입 시작 전 6주 동안 방사선 요법을 받았거나 표적 또는 비표적 PN에 대한 이전 방사선 요법을 받았습니다.
7. MRI를 받을 수 없거나 MRI 검사에 대한 금기 사항. MRI에서 대상 PN의 체적 분석을 방해할 수 있는 관심 영역에 근접한 보철물, 정형외과 또는 치과 교정기.
8. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병, 제형화된 제품을 삼킬 수 없음 또는 셀루메티닙의 적절한 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해하는 이전의 상당한 장 절제술.
9. MEK 억제제로 사전 치료를 받은 적이 있습니다.
10. IMP 시작 전 7일 동안 비타민 E를 투여받았습니다(과립 제형에는 적용되지 않음).
11. 시토크롬 P450(CYP)2C19 및 CYP3A4 효소 또는 플루코나졸의 강력하거나 중간 정도의 억제제나 유도제로 알려진 약초 보조제나 약물을 받는 경우. 연구 약물의 첫 번째 용량.
12. NF1-PN에 대한 이전 요법으로 인한 지속적인 독성(CTCAE 등급 ≥2)(탈모 또는 모발 미백과 같은 모발 변화 제외). 연구에 적합하다고 판단되는 경우 다음을 포함합니다. 연구 개입으로 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 참가자는 AstraZeneca 의료 모니터와 상담한 후 포함될 수 있습니다(예: 청력 상실).
13. 현재 임신(양성 임신 테스트로 확인됨) 또는 모유 수유(연구 기간 내내 그리고 연구 개입의 마지막 투여 후 적어도 1주일까지 수유를 중단해야 함).
14. 조사자가 판단한 바와 같이, 제어되지 않는 고혈압, 신장 이식 및 활동성 출혈 질환을 포함하여 중증 또는 제어되지 않는 전신 질환과 같이 조사자의 의견으로 참가자가 연구에 참여하는 것을 바람직하지 않게 만들거나 위험에 빠뜨릴 수 있는 질병의 모든 증거 프로토콜 준수.
15. 셀루메티닙 또는 셀루메티닙의 부형제에 대한 알려진 심각한 과민성 또는 셀루메티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력. 특정 참가자 모집단의 경우, 치료 목적으로 치료된 Ta 종양 또는 제자리 암종도 예외에 포함될 수 있습니다.
16. 혈관 접근을 위한 외과적 배치를 제외하고 연구 치료를 시작하기 전 최소 4주 이내에 최근의 주요 수술.
17. 캡슐은 부수거나 깨질 수 없기 때문에 캡슐을 삼킬 수 없습니다.
18. 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 연구자의 임상적 판단.
19. 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자.