Selumetinib in der chinesischen Pädiatrie mit postoperativen NF1-PNs, PhaseⅡ, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (PROTECT)

Einschlusskriterien:

1. Pädiatrische Probanden: Probanden im Alter von ≥ 3 Jahren und < 18 Jahren mit einer BSA ≥ 0,55 m2 zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
2. Alle Studienteilnehmer müssen entweder einen positiven Gentest für NF1 haben oder mindestens ein anderes diagnostisches Kriterium für NF1 haben, das unten aufgeführt ist Teilnehmer)； Sommersprossen in den Achsel- oder Leistenregionen； Sehbahngliom; Zwei oder mehr Iris-Lisch-Knötchen, die durch Spaltlampenuntersuchung identifiziert wurden, oder 2 oder mehr Aderhautanomalien – definiert als helle, fleckige Knötchen, die durch optische Kohärenztomographie/Nahinfrarot-Reflexionsbildgebung abgebildet wurden; Eine ausgeprägte knöcherne Läsion (z. B.: Keilbeindysplasie, anterolaterale Biegung des Schienbeins oder Pseudarthrose eines Röhrenknochens); Eine heterozygote pathogene NF1-Variante mit einem Varianten-Allelanteil von 50 % in scheinbar normalem Gewebe wie weißen Blutkörperchen; Ein Elternteil mit NF1 nach den oben genannten Kriterien.

3. Symptomatische PN: Die PN muss nach Einschätzung des Prüfarztes signifikante klinische Komplikationen verursachen oder verursachen können, wie z Myelopathie Läsionen des Brachial- oder Lendengeflechts, die zu Nervenkompression und Funktionsverlust führen können, Läsionen, die zu größeren Deformationen führen können (z.

   Ein PN ist definiert als ein Neurofibrom, das entlang der Länge eines Nervs gewachsen ist und mehrere Faszikel und Äste umfassen kann. Eine spinale PN umfasst zwei oder mehr Ebenen mit Verbindung zwischen den Ebenen oder erstreckt sich seitlich entlang des Nervs.

4. Alle Studienteilnehmer haben eine subtotale oder teilweise Resektion der angestrebten PN-Läsion erhalten (der Rest sollte > 20 % des Volumens vor der Operation betragen und messbar sein, definiert als eine Läsion von ≥ 3 cm, gemessen in einer Dimension auf ≥ 3 bildgebenden Schichten und eine einigermaßen gut definierte Kontur haben), mindestens 4 Wochen und bis zu 3 Monate nach der Operation.
5. Leistungsstatus: Probanden > 16 Jahre müssen ein Karnofsky-Leistungsniveau von ≥ 70 haben, und Kinder ≤ 16 Jahre müssen eine Lansky-Leistung von ≥ 70 haben (Anhang G). Teilnehmer, die an den Rollstuhl gebunden sind oder eingeschränkte Mobilität haben, weil sie eine mechanische Atemunterstützung benötigen (z. B. eine Atemwegs-PN, die eine Tracheotomie oder einen kontinuierlichen positiven Atemwegsdruck erfordert), die eine Lansky-Leistung von ≥40 haben müssen (Anhang G).
6. Alle Teilnehmer müssen in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken.

7. Angemessene Organ- und Markfunktion wie folgt ohne Bluttransfusionen (von roten Blutkörperchen/anderen Blutprodukten) innerhalb von 28 Tagen vor der Screening-Beurteilung und ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Beurteilung:

   Hämoglobin ≥9,0 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/l; Blutplättchenzahl ≥100×109/l; Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) – wählen Sie aus den folgenden Optionen: ALT und AST ≤2×ULN; Serum-Kreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance – wählen Sie aus den folgenden Optionen: Serum-Kreatinin > 0,8 mg/dl für Teilnehmer im Alter von ≥ 1 bis < 4 Jahren oder > 1,0 mg/dl für Teilnehmer im Alter von ≥ 4 Jahren.

8. Reproduktion:

   Negativer Schwangerschaftstest (Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter. Weibliche Teilnehmer müssen 1 Jahr nach der Menopause sein, chirurgisch steril sein oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen kann richtig) Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Sie sollten ihre gewählte Verhütungsmethode mindestens 3 Monate vor Eintritt in die Studie stabil angewendet haben und diese während der gesamten Studie und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis anwenden.

   Nicht sterilisierte männliche Partner einer Frau im gebärfähigen Alter müssen während dieses Zeitraums und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis der Studienintervention der weiblichen Teilnehmerin ein männliches Kondom plus Spermizid (nur Kondom in Ländern, in denen Spermizide nicht zugelassen sind) verwenden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Vollständige sexuelle Abstinenz ist eine akzeptable Methode, sofern dies der übliche Lebensstil des Teilnehmers ist.

   Nicht sterilisierte männliche Teilnehmer (einschließlich Männer, die durch eine andere Methode als die bilaterale Orchidektomie, z in Ländern, in denen Spermizide nicht zugelassen sind) ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels (mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention), um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Vasektomierte (d. h. sterile) Männer gelten als fruchtbar und sollten während der klinischen Studie weiterhin ein Männerkondom plus Spermizid wie oben angegeben verwenden. Auch wenn die Partnerin schwanger ist, sollten männliche Teilnehmer während der klinischen Studie weiterhin ein Kondom plus Spermizid (sofern zugelassen) verwenden, wie oben angegeben. Männliche Teilnehmer dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern. Auch Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Teilnehmer müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

9. Diagnostische oder Laborstudien, die ausschließlich zur Bestimmung der Eignung für diese Studie durchgeführt werden, dürfen nur nach Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung durchgeführt werden. Im Zustimmungsprozess ist die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten mit entsprechender Dokumentation erforderlich. Obligatorische Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einwilligung der Eltern/Erziehungsberechtigten für die Studie zusammen mit dem pädiatrischen Einwilligungsformular, falls zutreffend. Für Teilnehmer, die während der klinischen Studie das gesetzliche Einwilligungsalter erreichen, kann eine Benachrichtigung erforderlich sein und eine neue Einverständniserklärung muss möglicherweise vom Teilnehmer unterzeichnet werden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit bestätigtem oder vermutetem malignen Gliom oder MPNST. Teilnehmer mit niedriggradigen Gliomen (LGG) (einschließlich Optikusgliom), die keine systemische Therapie oder Strahlentherapie benötigen, sind zugelassen.
2. Malignität in der Anamnese mit Ausnahme einer Malignombehandlung mit kurativer Absicht ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko.

3. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, wie im Folgenden definiert:

   Bekannte vererbte Koronarerkrankung; Blutdruck (BD): unkontrollierte Hypertonie (beim Screening: BD ≥140/90 mmHg trotz optimaler Therapie); akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung; Unkontrollierte Angina - Grad II bis IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medizinischer Therapie (Anhang F); symptomatische Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse II bis IV, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung (Anhang F); Vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie; Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter der unteren Grenze des Normalwerts (LLN) oder <55 %, gemessen durch Echokardiogramm oder LLN der Institution für Multigated Acquisition (MUGA); Schwere Herzklappenerkrankung; Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von AstraZeneca zugelassen werden; Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Methode (QTcF) > 470 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen.

4. Probanden mit folgenden ophthalmologischen Befunden/Zuständen:

   Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von retinaler Pigmentepithelablösung/zentraler seröser Retinopathie oder retinalem Venenverschluss; Augeninnendruck > 21 mmHg (oder ULN angepasst an das Alter) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck). Patienten mit bekanntem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung) und keine Schmerzen im Zusammenhang mit dem Glaukom haben, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor förderfähig sein; Teilnehmer mit anderen signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung sollten mit dem Sponsor über eine mögliche Eignung besprochen werden.

5. Haben oder erhalten eine IMP oder eine andere systemische PN-Zielbehandlung (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie oder monoklonale Antikörper) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb eines Zeitraums, in dem die IMP oder systemisch Die PN-Zielbehandlung wurde nicht aus dem Körper ausgeschieden (z. B. ein Zeitraum von 5 „Halbwertszeiten“), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
6. Hat in den 6 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie oder eine vorherige Strahlentherapie erhalten, die auf die Ziel- oder Nicht-Ziel-PN gerichtet ist.
7. Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen. Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen in unmittelbarer Nähe des interessierenden Bereichs, die die volumetrische Analyse des Ziel-PN im MRT stören würden.
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von Selumetinib ausschließen würde.
9. Wurden zuvor mit einem MEK-Hemmer behandelt.
10. Hat in den 7 Tagen vor Beginn der IMP Vitamin E erhalten (gilt nicht für Granulatformulierung).
11. Einnahme von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom P450 (CYP)2C19- und CYP3A4-Enzyme oder Fluconazol sind, es sei denn, solche Produkte können mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) sicher abgesetzt werden erste Dosis der Studienmedikation.
12. Anhaltende Toxizitäten (CTCAE-Grad ≥2), die durch eine frühere Therapie gegen NF1-PN verursacht wurden, ausgenommen Haarveränderungen wie Alopezie oder Haaraufhellung. Wenn dies für eine Studie als angemessen erachtet wird, schließen Sie Folgendes ein: Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie sich durch die Studienintervention verschlimmert, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von AstraZeneca eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
13. Aktuell schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder Stillen (das Stillen muss während der gesamten Dauer der Studie und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis der Studienintervention unterbrochen werden).
14. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen von Krankheiten wie schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Nierentransplantation und aktiver Blutungskrankheiten, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Teilnehmer unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die dies gefährden würden Einhaltung des Protokolls.
15. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen sonstigen Bestandteil von Selumetinib oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind. Für bestimmte Teilnehmerpopulationen könnten Ausnahmen auch Karzinome in situ oder mit kurativer Absicht behandelte Ta-Tumoren umfassen.
16. Kürzliche größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang.
17. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, da Kapseln nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
18. Klinische Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte.
19. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.