Selumetinib v čínské pediatrii s pooperačními NF1-PN, fázeⅡ, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (PROTECT)

Kritéria pro zařazení:

1. Pediatričtí jedinci: Jedinci ≥3 roky a <18 let s BSA ≥0,55 m2 v době zařazení do studie.
2. Všichni účastníci studie musí mít buď pozitivní genetické testování na NF1, nebo mít alespoň jedno další diagnostické kritérium pro NF1 uvedené níže Šest nebo více makul (≥0,5 cm v největším průměru u předpubertálních účastníků nebo ≥1,5 cm v největším průměru v postpubertálním věku účastníci)； Pihovatost v axilární nebo inguinální oblasti； Gliom optické dráhy; Dva nebo více Lischových uzlů duhovky identifikovaných vyšetřením štěrbinovou lampou nebo 2 nebo více choroidálních abnormalit – definovaných jako světlé, nerovnoměrné uzliny zobrazené pomocí optické koherentní tomografie/reflexního zobrazení v blízké infračervené oblasti; Výrazná kostní léze (jako je: sfénoidní dysplazie, anterolaterální vyklenutí tibie nebo pseudoartróza dlouhé kosti); NF1 heterozygotní patogenní varianta s 50% variantní alelovou frakcí ve zjevně normální tkáni, jako jsou bílé krvinky; Rodič s NF1 podle výše uvedených kritérií.

3. Symptomatické PN: PN musí způsobit nebo mít potenciál způsobit významné klinické komplikace, jak posoudil zkoušející, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, paraspinální léze, které mohou způsobit myelopatie léze brachiálního nebo bederního plexu, které by mohly způsobit kompresi nervu a ztrátu funkce, léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo jsou významně znetvořující, léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze.

   PN je definován jako neurofibrom, který rostl podél délky nervu a může zahrnovat více svazků a větví. Páteřní PN zahrnuje dvě nebo více úrovní se spojením mezi úrovněmi nebo procházející laterálně podél nervu.

4. Všichni účastníci studie podstoupili subtotální nebo částečnou resekci cílené PN léze (zbytek by měl být > 20 % předoperačního objemu a měřitelný, definovaný jako léze ≥ 3 cm měřená v jednom rozměru na ≥ 3 zobrazovacích řezech a mít přiměřeně dobře definovaný obrys), nejméně 4 týdny a až 3 měsíce po operaci.
5. Stav výkonnosti: Subjekty ve věku >16 let musí mít výkonnostní úroveň podle Karnofského ≥70 a děti ve věku ≤16 let musí mít výkonnost podle Lansky ≥70 (Příloha G). Účastníci, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík nebo mají omezenou pohyblivost v důsledku potřeby mechanické podpory dýchání (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo trvalý pozitivní tlak v dýchacích cestách), kteří musí mít Lanskyho výkon ≥40 (příloha G).
6. Všichni účastníci musí být schopni spolknout celé tobolky.

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně bez krevních transfuzí (červených krvinek/jiných krevních produktů) během 28 dnů před screeningovým hodnocením a bez růstových faktorů během 7 dnů před screeningovým hodnocením:

   Hemoglobin ≥9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l; počet krevních destiček ≥100×109/l; Celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3× ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) - vyberte si z níže uvedených možností: ALT a AST ≤2×ULN; Sérový kreatinin nebo vypočítaná clearance kreatininu – vyberte si z níže uvedených možností: Sérový kreatinin >0,8 mg/dl pro účastníky ve věku ≥1 až <4 roky nebo >1,0 mg/dl pro účastníky ve věku ≥4 roky.

8. Reprodukce:

   Negativní těhotenský test (sérum) pro ženy ve fertilním věku. Ženy účastnící se menopauzy musí být 1 rok po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která může dosáhnout míry selhání nižší než 1 % za rok, je-li používána důsledně a správně) Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce. Měly by být stabilní na zvolené metodě antikoncepce po dobu minimálně 3 měsíců před vstupem do studie a pokračovat v jejím užívání po celou dobu studie a alespoň 7 dní po poslední dávce.

   Nesterilizovaní mužští partneři ženy ve fertilním věku musí používat mužský kondom plus spermicid (samotný kondom v zemích, kde spermicidy nejsou schváleny) po celou dobu tohoto období a alespoň jeden týden po poslední dávce studijního zásahu účastnice. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Úplná sexuální abstinence je přijatelnou metodou za předpokladu, že jde o obvyklý životní styl účastníka.

   Nesterilizovaní mužští účastníci (včetně mužů sterilizovaných jinou metodou než bilaterální orchidektomie, např. vazektomie), kteří hodlají být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, jako je mužský kondom plus spermicid (samotný kondom v zemích, kde spermicidy nejsou schváleny) od doby screeningu po celou dobu trvání studie a období vymývání léku (nejméně 7 dní po poslední dávce studijního zásahu), aby se zabránilo otěhotnění u partnera. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Vasektomii (tj. sterilní) muži jsou považováni za fertilní a měli by stále používat mužský kondom plus spermicid, jak je uvedeno výše během klinické studie. I když je partnerka těhotná, muži by měli stále používat kondom plus spermicid (pokud je schválen), jak je uvedeno výše během klinické studie. Mužští účastníci nesmějí během stejného časového období darovat ani ukládat sperma. Také partnerky (v plodném věku) mužských účastníků musí po celou dobu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

9. Diagnostické nebo laboratorní studie prováděné výhradně za účelem stanovení způsobilosti pro tuto studii musí být provedeny pouze po získání písemného informovaného souhlasu. V procesu souhlasu s příslušnou dokumentací je vyžadován souhlas rodiče/zákonného zástupce. Povinné poskytnutí podepsaného a datovaného souhlasu rodiče/zákonného zástupce se studií spolu s formulářem pediatrického souhlasu, je-li to vhodné. U účastníků, kteří během klinické studie dosáhnou věku zákonného souhlasu, může být vyžadováno oznámení a může být nutné, aby účastník podepsal nový formulář souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s potvrzeným nebo suspektním maligním gliomem nebo MPNST. Jsou povoleni účastníci s gliomy nízkého stupně (LGG) (včetně gliomu zrakového nervu), které nevyžadují systémovou terapii nebo radiační terapii.
2. Malignita v anamnéze s výjimkou léčby malignity s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studijní intervence as nízkým potenciálním rizikem recidivy.

3. Subjekty s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jak je definováno následovně:

   Známé dědičné koronární onemocnění; Krevní tlak (TK): Nekontrolovaná hypertenze (při screeningu: TK ≥140/90 mmHg navzdory optimální terapii); Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby; Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II až IV podle Canadian Cardiovascular Society navzdory lékařské terapii (příloha F); Symptomatické srdeční selhání třídy II až IV podle New York Heart Association, předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo těžké chlopenní onemocnění (příloha F); Předchozí nebo současná kardiomyopatie; Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod dolní hranicí normálu (LLN) nebo <55 % měřeno pomocí echokardiogramu nebo LLN instituce pro multigovanou akvizici (MUGA); Těžké chlopenní onemocnění srdce; Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá ventrikulární tachykardie. Účastníkům s fibrilací síní kontrolovanou medikací může být povoleno po projednání s AstraZeneca Medical Monitor; QT interval korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) >470 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT.

4. Jedinci s následujícími oftalmologickými nálezy/stavy:

   Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu/centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly; Nitrooční tlak >21 mmHg (nebo ULN upraveno podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na NOT). Subjekty se známým glaukomem a zvýšeným IOP, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla) a nepociťují bolest související s glaukomem, mohou být způsobilí po projednání s lékařským monitorem; Účastníci s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření by měli být prodiskutováni se sponzorem ohledně potenciální způsobilosti.

5. Dostali nebo dostávají IMP nebo jinou systémovou cílovou léčbu PN (včetně chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie, biologické léčby nebo monoklonálních protilátek) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo v období, během kterého IMP nebo systémová Cílová léčba PN nebyla z těla odstraněna (např. období 5 „poločasů“), podle toho, co je delší.
6. Absolvoval radioterapii během 6 týdnů před zahájením studijní intervence nebo jakoukoli předchozí radioterapii zaměřenou na cílovou nebo necílovou PN.
7. Neschopnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace vyšetření MRI. Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka v těsné blízkosti oblasti zájmu, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI.
8. Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování selumetinibu.
9. podstoupil(a) předchozí léčbu inhibitorem MEK.
10. Dostal vitamín E v průběhu 7 dnů před zahájením IMP (nevztahuje se na formulaci granulí).
11. Přijímání bylinných doplňků nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (CYP)2C19 a CYP3A4 nebo flukonazolu, pokud takové přípravky nelze bezpečně vysadit alespoň 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávka studovaného léku.
12. Přetrvávající toxicita (CTCAE stupeň ≥2) způsobená předchozí léčbou NF1-PN, s výjimkou změn vlasů, jako je alopecie nebo zesvětlení vlasů. Pokud je to pro studii považováno za vhodné, zahrňte: Po konzultaci s AstraZeneca Medical Monitor mohou být zahrnuti účastníci s nevratnou toxicitou, u které se neočekává, že by byla exacerbována intervencí studie (např. ztráta sluchu).
13. V současné době těhotná (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojící (laktace musí být přerušena po celou dobu studie a nejméně jeden týden po poslední dávce studijní intervence).
14. Jak posoudil výzkumník, jakýkoli důkaz o onemocněních, jako jsou závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, transplantace ledvin a nemocí s aktivním krvácením, které podle názoru výzkumníka činí účast účastníka ve studii nežádoucí nebo které by ohrozily dodržování protokolu.
15. Známá závažná hypersenzitivita na selumetinib nebo kteroukoli pomocnou látku selumetinibu nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib. U určité populace účastníků mohou výjimky zahrnovat také karcinomy in situ nebo nádory Ta léčené s léčebným záměrem.
16. Nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup.
17. Neschopnost spolknout tobolky, protože tobolky nelze rozdrtit nebo zlomit.
18. Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie.
19. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.