Selumetynib w chińskim pediatrii z pooperacyjnymi NF1-PN, faza Ⅱ, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie (PROTECT)

Kryteria przyjęcia:

1. Dzieci i młodzież: Pacjenci w wieku ≥3 lat i <18 lat z BSA ≥0,55 m2 w momencie włączenia do badania.
2. Wszyscy uczestnicy badania muszą mieć pozytywny wynik testu genetycznego w kierunku NF1 lub co najmniej jedno inne kryterium diagnostyczne NF1 wymienione poniżej Sześć lub więcej plamek (≥0,5 cm w największej średnicy u uczestników przed okresem dojrzewania lub ≥1,5 cm w największej średnicy w okresie po okresie dojrzewania uczestników)； Piegi w okolicy pachowej lub pachwinowej； Glejak drogi wzrokowej; Dwa lub więcej guzków Lischa w tęczówce zidentyfikowanych w badaniu w lampie szczelinowej lub 2 lub więcej nieprawidłowości naczyniówkowych - zdefiniowanych jako jasne, niejednolite guzki zobrazowane za pomocą optycznej tomografii koherencyjnej/odbicia w bliskiej podczerwieni; Charakterystyczne zmiany kostne (takie jak: dysplazja klinowa, przednio-boczne wygięcie kości piszczelowej lub staw rzekomy kości długiej); Heterozygotyczny wariant patogenny NF1 z frakcją wariantu allelu wynoszącą 50% w pozornie normalnej tkance, takiej jak krwinki białe; Rodzic z NF1 według powyższych kryteriów.

3. Objawowe PN: PN musi powodować lub może powodować istotne powikłania kliniczne, w ocenie badacza, takie jak (między innymi) zmiany w obrębie głowy i szyi, które mogą upośledzać drogi oddechowe lub duże naczynia, zmiany przykręgosłupowe, które mogą powodować mielopatia uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które mogą spowodować ucisk nerwu i utratę funkcji, uszkodzenia, które mogą skutkować poważną deformacją (np.

   PN definiuje się jako nerwiakowłókniak, który rozrósł się wzdłuż nerwu i może obejmować wiele pęczków i gałęzi. Rdzeniowa PN obejmuje dwa lub więcej poziomów z połączeniem między poziomami lub rozciągającymi się poprzecznie wzdłuż nerwu.

4. Wszyscy uczestnicy badania zostali poddani częściowej lub częściowej resekcji docelowej zmiany PN (pozostałość powinna stanowić > 20% objętości przedoperacyjnej i być mierzalna, zdefiniowana jako zmiana o długości ≥3 cm mierzona w jednym wymiarze na ≥3 skrawkach obrazujących i mieć w miarę dobrze zarysowany kontur), co najmniej 4 tygodnie i do 3 miesięcy po zabiegu.
5. Status sprawności: Pacjenci w wieku >16 lat muszą mieć poziom sprawności Karnofsky'ego ≥70, a dzieci w wieku ≤16 lat muszą mieć sprawność Lansky'ego ≥70 (Załącznik G). Uczestnicy, którzy poruszają się na wózku inwalidzkim lub mają ograniczoną mobilność wynikającą z potrzeby mechanicznego wspomagania oddychania (takiego jak PN dróg oddechowych wymagająca tracheostomii lub ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych), którzy muszą mieć sprawność Lansky'ego ≥40 (Załącznik G).
6. Wszyscy uczestnicy muszą być w stanie połykać całe kapsułki.

7. Odpowiednie funkcjonowanie narządów i szpiku, jak poniżej, bez transfuzji krwi (czerwonych krwinek/innych produktów krwiopochodnych) w ciągu 28 dni przed oceną przesiewową i bez czynników wzrostu w ciągu 7 dni przed oceną przesiewową:

   Hemoglobina ≥9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×109/l; liczba płytek krwi ≥100×109/l; Bilirubina całkowita (TBL) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub ≤3 × GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (niesprzężona hiperbilirubinemia); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) - do wyboru spośród poniższych opcji: ALT i AST ≤2×GGN; Stężenie kreatyniny w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny — wybierz jedną z poniższych opcji: Stężenie kreatyniny w surowicy >0,8 mg/dL dla uczestników w wieku od ≥1 do <4 lat lub >1,0 mg/dL dla uczestników w wieku ≥4 lat.

8. Reprodukcja:

   Ujemny test ciążowy (surowica) dla kobiet w wieku rozrodczym. Uczestniczki muszą być 1 rok po menopauzie, sterylne chirurgicznie lub stosować jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wysoce skuteczną metodą antykoncepcji jest zdefiniowana taka, która może osiągnąć wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo) Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Powinny być stabilne na wybranej przez siebie metodzie antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania i kontynuować jej stosowanie przez cały czas trwania badania i do co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

   Niesterylizowani partnerzy kobiety w wieku rozrodczym muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego (tylko prezerwatywy w krajach, w których środki plemnikobójcze nie są zatwierdzone) przez cały ten okres i do co najmniej jednego tygodnia po przyjęciu przez uczestniczkę ostatniej dawki badanej interwencji. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Całkowita abstynencja seksualna jest akceptowalną metodą pod warunkiem, że jest to zwykły tryb życia uczestnika.

   Niesterylizowani mężczyźni (w tym mężczyźni wysterylizowani metodą inną niż obustronna orchidektomia, np. w krajach, w których środki plemnikobójcze nie są dopuszczone) od momentu skriningu przez cały czas trwania badania oraz okres wypłukiwania leku (co najmniej 7 dni po ostatniej dawce badanej interwencji) w celu zapobiegania ciąży u partnera. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Mężczyźni po wazektomii (tj. bezpłodni) są uważani za płodnych i powinni nadal używać prezerwatywy dla mężczyzn oraz środka plemnikobójczego, jak wskazano powyżej podczas badania klinicznego. Nawet jeśli partnerka jest w ciąży, uczestnicy płci męskiej powinni nadal używać prezerwatywy i środka plemnikobójczego (jeśli jest to zatwierdzone), jak wskazano powyżej podczas badania klinicznego. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać ani bankować nasienia w tym samym okresie. Partnerki (w wieku rozrodczym) uczestników płci męskiej muszą również w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

9. Badania diagnostyczne lub laboratoryjne przeprowadzane wyłącznie w celu określenia kwalifikacji do tego badania można przeprowadzić wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody. W procesie zgody wymagana jest zgoda rodzica/opiekuna prawnego wraz z odpowiednią dokumentacją. Obowiązkowe dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą zgody rodzica/opiekuna prawnego na badanie wraz z formularzem zgody pediatrycznej, jeśli dotyczy. W przypadku uczestników, którzy osiągną wiek uprawniający do wyrażenia zgody podczas badania klinicznego, może być wymagane powiadomienie i podpisanie nowego formularza zgody przez uczestnika.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy z potwierdzonym lub podejrzewanym glejakiem złośliwym lub MPNST. Dopuszczeni są uczestnicy z glejakami o niskim stopniu złośliwości (LGG) (w tym glejakiem nerwu wzrokowego) nie wymagającymi leczenia systemowego ani radioterapii.
2. Nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia nowotworu z zamiarem wyleczenia bez znanej czynnej choroby ≥2 lata przed pierwszą dawką badanej interwencji io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.

3. Osoby z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową zdefiniowaną w następujący sposób:

   Znana dziedziczna choroba wieńcowa; Ciśnienie krwi (BP): niekontrolowane nadciśnienie (w badaniu przesiewowym: BP ≥140/90 mmHg pomimo optymalnego leczenia); ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia; Niekontrolowana dławica piersiowa – Stopień II do IV Canadian Cardiovascular Society pomimo leczenia zachowawczego (Załącznik F); Objawowa niewydolność serca Klasy II do IV według New York Heart Association, wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia lub ciężka wada zastawkowa serca (Załącznik F); Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia; Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) lub <55% mierzona za pomocą echokardiogramu lub LLN instytucji dla akwizycji wielobramkowej (MUGA); Ciężka wada zastawkowa serca; Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez leki mogą zostać dopuszczeni po omówieniu z monitorem medycznym AstraZeneca; Odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >470 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT.

4. Osoby z następującymi objawami/stanami okulistycznymi:

   Obecna lub przebyta historia odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki/centralnej retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki; Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP). Pacjenci z rozpoznaną jaskrą i zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko postrzeganie światła lub brak postrzegania światła) i nie doświadczają bólu związanego z jaskrą, mogą kwalifikować się po omówieniu z Monitorem medycznym; Uczestnicy z innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym powinni zostać omówieni ze Sponsorem w celu potencjalnego zakwalifikowania się.

5. Otrzymali lub otrzymują IMP lub inne ogólnoustrojowe docelowe leczenie PN (w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną, terapię biologiczną lub przeciwciała monoklonalne) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w okresie, w którym IMP lub ogólnoustrojowe leczenie Docelowe leczenie PN nie zostało usunięte z organizmu (np. okres 5 „okresów półtrwania”), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
6. Otrzymał radioterapię w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania lub jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię ukierunkowaną na docelową lub niedocelową PN.
7. Niemożność poddania się MRI i/lub przeciwwskazania do badań MRI. Proteza lub orteza ortopedyczna lub dentystyczna w bliskiej odległości od obszaru zainteresowania, która mogłaby zakłócić analizę wolumetryczną docelowej PN w obrazie MRI.
8. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie selumetynibu.
9. Wcześniej leczono inhibitorem MEK.
10. Otrzymał witaminę E w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem IMP (nie dotyczy preparatu w postaci granulek).
11. Przyjmowanie suplementów ziołowych lub leków, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)2C19 i CYP3A4 lub flukonazolu, chyba że można bezpiecznie odstawić takie produkty na co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawkę badanego leku.
12. Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥2 wg CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią NF1-PN, z wyłączeniem zmian we włosach, takich jak łysienie lub rozjaśnianie włosów. Jeśli zostanie to uznane za odpowiednie do badania, należy uwzględnić: Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać, że ulegnie zaostrzeniu w wyniku interwencji w badaniu, mogą zostać włączeni (np. utrata słuchu) po konsultacji z monitorem medycznym AstraZeneca.
13. Obecnie w ciąży (potwierdzona pozytywnym testem ciążowym) lub karmi piersią (należy przerwać laktację przez cały okres badania i co najmniej do tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji).
14. W ocenie badacza wszelkie objawy chorób, takich jak ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, przeszczep nerki i czynne choroby krwotoczne, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział uczestnika w badaniu lub które mogłyby zagrozić zgodność z protokołem.
15. Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu. W przypadku niektórych populacji uczestników wyjątki mogą również obejmować raki in situ lub nowotwory Ta leczone z zamiarem wyleczenia.
16. Niedawna poważna operacja w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem umieszczenia chirurgicznego w celu uzyskania dostępu naczyniowego.
17. Niemożność połknięcia kapsułek, ponieważ kapsułek nie można zmiażdżyć ani przełamać.
18. Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu.
19. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.