Selumetinib nello studio pediatrico cinese con NF1-PN postoperatori, faseⅡ, in doppio cieco, studio controllato con placebo (PROTECT)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti pediatrici: soggetti di età ≥3 anni e <18 anni con una BSA ≥0,55 m2 al momento dell'arruolamento nello studio.
2. Tutti i partecipanti allo studio devono avere un test genetico positivo per NF1 o avere almeno un altro criterio diagnostico per NF1 elencato di seguito Sei o più macule (≥0,5 cm di diametro massimo nei partecipanti pre-puberali o ≥1,5 cm di diametro massimo nei partecipanti post-puberali partecipanti)； Lentiggini nelle regioni ascellari o inguinali； Glioma delle vie ottiche; Due o più noduli di Lisch dell'iride identificati dall'esame con lampada a fessura o 2 o più anomalie coroideali, definite come noduli luminosi e irregolari rilevati mediante tomografia a coerenza ottica/immagini di riflettanza nel vicino infrarosso; Una lesione ossea distintiva (come: displasia sfenoidale, incurvamento anterolaterale della tibia o pseudoartrosi di un osso lungo); Una variante patogena eterozigote NF1 con una frazione allelica variante del 50% in tessuti apparentemente normali come i globuli bianchi; Un genitore con NF1 secondo i criteri di cui sopra.

3. PN sintomatica: la PN deve causare o avere il potenziale per causare complicanze cliniche significative, a giudizio dello sperimentatore, come (ma non solo) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni paraspinali che possono causare mielopatia lesioni del plesso brachiale o lombare che possono causare compressione dei nervi e perdita di funzione, lesioni che possono determinare deformità maggiori (ad es.

   Un PN è definito come un neurofibroma che è cresciuto lungo la lunghezza di un nervo e può coinvolgere più fasci e rami. Una PN spinale coinvolge due o più livelli con connessione tra i livelli o si estende lateralmente lungo il nervo.

4. Tutti i partecipanti allo studio hanno ricevuto resezione parziale o parziale della lesione PN mirata (il residuo deve essere > 20% del volume preoperatorio e misurabile, definito come una lesione di ≥3 cm misurata in una dimensione su ≥3 sezioni di imaging e hanno un contorno ragionevolmente ben definito), almeno 4 settimane e fino a 3 mesi dopo l'intervento chirurgico.
5. Performance status: i soggetti di età >16 anni devono avere un livello di performance Karnofsky ≥70, e i bambini ≤16 anni devono avere una performance Lansky ≥70 (Appendice G). - Partecipanti che sono costretti su una sedia a rotelle o hanno una mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto respiratorio meccanico (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o pressione positiva continua delle vie aeree) che devono avere una prestazione Lansky di ≥40 (Appendice G).
6. Tutti i partecipanti devono essere in grado di deglutire capsule intere.

7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come segue senza trasfusioni di sangue (di globuli rossi/altri prodotti sanguigni) entro 28 giorni prima della valutazione di screening e senza fattori di crescita entro 7 giorni prima della valutazione di screening:

   Emoglobina ≥9,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L; Conta piastrinica ≥100×109/L; Bilirubina totale (TBL) ≤1,5×il limite superiore della norma (ULN) o ≤3×ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) - scegliere tra le seguenti opzioni: ALT e AST ≤2×ULN; Creatinina sierica o clearance della creatinina calcolata: scegliere tra le seguenti opzioni: Creatinina sierica >0,8 mg/dL per i partecipanti di età compresa tra ≥1 e <4 anni o >1,0 mg/dL per i partecipanti di età ≥4 anni.

8. Riproduzione:

   Test di gravidanza negativo (siero) per donne in età fertile. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da 1 anno, chirurgicamente sterili o utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (si definisce metodo contraccettivo altamente efficace quello che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e correttamente) Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace. Avrebbero dovuto essere stabili sul metodo contraccettivo prescelto per un minimo di 3 mesi prima di entrare nello studio e continuare a usarlo durante lo studio e fino ad almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

   I partner maschi non sterilizzati di una donna in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida (preservativo da solo nei paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) per tutto questo periodo e fino ad almeno una settimana dopo l'ultima dose dell'intervento di studio della partecipante femminile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. L'astinenza sessuale totale è un metodo accettabile a condizione che sia lo stile di vita abituale del partecipante.

   I partecipanti di sesso maschile non sterilizzati (inclusi i maschi sterilizzati con un metodo diverso dall'orchiectomia bilaterale, ad esempio la vasectomia) che intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile come il preservativo maschile più lo spermicida (preservativo da solo nei paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) dal momento dello screening per tutta la durata totale dello studio e il periodo di sospensione del farmaco (almeno 7 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio) per prevenire la gravidanza in un partner. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I maschi vasectomizzati (cioè sterili) sono considerati fertili e devono comunque utilizzare un preservativo maschile più spermicida come indicato sopra durante lo studio clinico. Anche se la partner femminile è incinta, i partecipanti maschi devono comunque utilizzare un preservativo più spermicida (se approvato), come indicato sopra durante lo studio clinico. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare lo sperma durante questo stesso periodo di tempo. Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) dei partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.

9. Gli studi diagnostici o di laboratorio eseguiti esclusivamente per determinare l'ammissibilità a questo studio devono essere eseguiti solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto. Il consenso del genitore/tutore legale è richiesto nel processo di consenso con la documentazione appropriata. Fornitura obbligatoria del consenso del genitore/tutore legale firmato e datato per lo studio insieme al modulo di assenso pediatrico, ove applicabile. Per i partecipanti che raggiungono l'età del consenso legale durante lo studio clinico, potrebbe essere richiesta una notifica e potrebbe essere necessario che il partecipante firmi un nuovo modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti con glioma maligno confermato o sospetto o MPNST. Sono ammessi i partecipanti con gliomi di basso grado (LGG) (incluso il glioma ottico) che non richiedono terapia sistemica o radioterapia.
2. - Storia di malignità ad eccezione del trattamento della malignità con intento curativo senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose dell'intervento dello studio e con basso rischio potenziale di recidiva.

3. Soggetti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come definita da quanto segue:

   Malattia coronarica ereditaria nota; Pressione sanguigna (BP): ipertensione non controllata (allo screening: BP ≥140/90 mmHg nonostante la terapia ottimale); Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento; Angina incontrollata - Canadian Cardiovascular Society di grado da II a IV nonostante la terapia medica (Appendice F); Insufficienza cardiaca sintomatica Classe da II a IV della New York Heart Association, cardiomiopatia pregressa o in corso o cardiopatia valvolare grave (Appendice F); Cardiomiopatia precedente o attuale; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore al limite inferiore della norma (LLN) o <55% misurata mediante ecocardiogramma o LLN dell'istituto per l'acquisizione multigated (MUGA); Grave cardiopatia valvolare; Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci possono essere ammessi previa discussione con l'AstraZeneca Medical Monitor; Intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) >470 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT.

4. Soggetti con i seguenti reperti/condizioni oftalmologiche:

   Anamnesi attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico/retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica; Pressione intraoculare >21 mmHg (o ULN aggiustato per età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP). I soggetti con glaucoma noto e aumento della pressione intraoculare che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere idonei dopo la discussione con il Medical Monitor; I partecipanti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico devono essere discussi con lo sponsor per la potenziale idoneità.

5. Hanno ricevuto o stanno ricevendo un IMP o altro trattamento sistemico mirato alla PN (incluse chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia biologica o anticorpi monoclonali) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o entro un periodo durante il quale l'IMP o il trattamento sistemico Il trattamento target PN non è stato eliminato dal corpo (ad es. un periodo di 5 "emivite"), qualunque sia il più lungo.
6. - Ha ricevuto radioterapia nelle 6 settimane precedenti l'inizio dell'intervento dello studio o qualsiasi precedente radioterapia diretta alla PN target o non target.
7. Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione agli esami di risonanza magnetica. Protesi o apparecchi ortopedici o dentali in prossimità dell'area di interesse che interferirebbero con l'analisi volumetrica del bersaglio PN su MRI.
8. Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di selumetinib.
9. Ha avuto un precedente trattamento con un inibitore di MEK.
10. Ha ricevuto vitamina E nei 7 giorni precedenti l'inizio dell'IMP (non si applica alla formulazione in granuli).
11. Assunzione di integratori a base di erbe o farmaci noti per essere forti o moderati inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 (CYP)2C19 e CYP3A4 o del fluconazolo, a meno che tali prodotti non possano essere interrotti in modo sicuro almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Tossicità persistenti (grado CTCAE ≥2) causate da precedente terapia per NF1-PN, escluse alterazioni dei capelli come alopecia o schiarimento dei capelli. Se ritenuto appropriato per uno studio, includere: I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dall'intervento dello studio possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il monitor medico di AstraZeneca.
13. - Attualmente incinta (confermata con test di gravidanza positivo) o allattamento (l'allattamento deve essere interrotto per tutto il periodo dello studio e fino ad almeno una settimana dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio).
14. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie come malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui ipertensione incontrollata, trapianto renale e malattie emorragiche attive che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che metterebbe a repentaglio rispetto del protocollo.
15. Ipersensibilità grave nota a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib. Per alcune popolazioni partecipanti, le eccezioni potrebbero includere anche carcinomi in situ o tumori Ta trattati con intento curativo.
16. Intervento chirurgico importante recente entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare.
17. Incapacità di deglutire le capsule, poiché le capsule non possono essere frantumate o rotte.
18. Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.
19. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.