Selumetinib i kinesisk pædiatri med postoperative NF1-PN'er, faseⅡ, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse (PROTECT)

Inklusionskriterier:

1. Pædiatriske forsøgspersoner: Forsøgspersoner ≥3 år og <18 år med en BSA ≥0,55 m2 på tidspunktet for studietilmelding.
2. Alle undersøgelsesdeltagere skal have enten positiv genetisk testning for NF1 eller have mindst ét ​​andet diagnostisk kriterium for NF1 anført nedenfor. Seks eller flere makuler (≥0,5 cm i største diameter hos præ-pubertale deltagere eller ≥1,5 cm i største diameter i post-pubertale deltagere)； Fregner i aksillære eller inguinale regioner； Optisk pathway gliom; To eller flere iris Lisch-knuder identificeret ved spaltelampeundersøgelse eller 2 eller flere choroidale abnormiteter defineret som lyse, pletformede knuder afbildet ved optisk kohærenstomografi/nær-infrarød reflektansbilleddannelse; En karakteristisk knoglelæsion (såsom: sphenoid dysplasi, anterolateral bøjning af skinnebenet eller pseudoartrose af en lang knogle); En NF1 heterozygot patogen variant med en variant allelfraktion på 50 % i tilsyneladende normalt væv, såsom hvide blodlegemer; En forælder med NF1 efter ovenstående kriterier.

3. Symptomatiske PN'er: PN skal forårsage eller have potentiale til at forårsage betydelige kliniske komplikationer, som vurderet af investigator, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og halslæsioner, der kan kompromittere luftvejene eller store kar, paraspinallæsioner, der kan forårsage myelopati brachiale eller lumbale plexus læsioner, der kan forårsage nervekompression og funktionstab, læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller er betydeligt skæmmende, læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner.

   En PN er defineret som et neurofibrom, der er vokset langs længden af ​​en nerve og kan involvere flere fascikler og grene. En spinal PN involverer to eller flere niveauer med forbindelse mellem niveauerne eller strækker sig lateralt langs nerven.

4. Alle undersøgelsesdeltagere har modtaget subtotal eller delvis resektion af den målrettede PN-læsion (resten skal være > 20 % af volumen før operationen og målbar, defineret som en læsion på ≥3 cm målt i én dimension på ≥3 billeddannelsessnit og have en rimelig veldefineret kontur), mindst 4 uger og op til 3 måneder efter operationen.
5. Præstationsstatus: Forsøgspersoner >16 år skal have et Karnofsky præstationsniveau på ≥70, og børn ≤16 år skal have en Lansky-præstation på ≥70 (bilag G). Deltagere, der er kørestolsbundne eller har begrænset mobilitet sekundært til et behov for mekanisk vejrtrækningsstøtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller kontinuerligt positivt luftvejstryk), som skal have en Lansky-præstation på ≥40 (bilag G).
6. Alle deltagere skal kunne sluge hele kapsler.

7. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som følger uden blodtransfusioner (af røde blodlegemer/andre blodprodukter) inden for 28 dage før screeningsvurdering og ingen vækstfaktorer inden for 7 dage før screeningsvurdering:

   Hæmoglobin ≥9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L; Blodpladeantal ≥100×109/L; Total bilirubin (TBL) ≤1,5×den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤3×ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) - vælg fra nedenstående muligheder: ALT og AST ≤2×ULN; Serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance - vælg mellem følgende muligheder: Serumkreatinin >0,8 mg/dL for deltagere i alderen ≥1 til <4 år eller >1,0 mg/dL for deltagere i alderen ≥4 år.

8. Reproduktion:

   Negativ graviditetstest (serum) for kvinder i den fødedygtige alder. Kvindelige deltagere skal være 1 år efter overgangsalderen, kirurgisk sterile eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode (en yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den anvendes konsekvent og korrekt) Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode. De skulle have været stabile på deres valgte præventionsmetode i mindst 3 måneder, før de gik ind i undersøgelsen og fortsætte med at bruge den gennem hele undersøgelsen og indtil mindst 7 dage efter den sidste dosis.

   Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvinde i den fødedygtige alder skal bruge et mandligt kondom plus spermicid (kondom alene i lande, hvor spermicider ikke er godkendt) i hele denne periode og indtil mindst en uge efter den kvindelige deltagers sidste dosis af undersøgelsesintervention. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Total seksuel afholdenhed er en acceptabel metode, forudsat at det er deltagerens sædvanlige livsstil.

   Ikke-steriliserede mandlige deltagere (herunder mænd steriliseret ved en anden metode end bilateral orkidektomi, f.eks. vasektomi), som har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge en acceptabel præventionsmetode, såsom mandligt kondom plus sæddræbende middel (kondom alene). i lande, hvor sæddræbende midler ikke er godkendt) fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden (mindst 7 dage efter sidste dosis af undersøgelsesintervention) for at forhindre graviditet hos en partner. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Vasektomiserede (dvs. sterile) mænd betragtes som fertile og bør stadig bruge et hankondom plus spermicid som angivet ovenfor under den kliniske undersøgelse. Selvom den kvindelige partner er gravid, skal mandlige deltagere stadig bruge kondom plus spermicid (hvis godkendt), som angivet ovenfor under den kliniske undersøgelse. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum. Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) af mandlige deltagere skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.

9. Diagnostiske eller laboratorieundersøgelser, der udelukkende udføres for at bestemme egnethed til dette forsøg, må kun udføres efter indhentet skriftligt informeret samtykke. Forældre/værges samtykke er påkrævet i samtykkeprocessen med passende dokumentation. Obligatorisk levering af underskrevet og dateret samtykke fra forældre/værge til undersøgelsen sammen med den pædiatriske samtykkeformular, når det er relevant. For deltagere, der når den juridiske lavalder under den kliniske undersøgelse, kan det være nødvendigt at underrette, og en ny samtykkeformular skal muligvis underskrives af deltageren.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med bekræftet eller mistænkt malignt gliom eller MPNST. Deltagere med lavgradige gliomer (LGG) (inklusive optisk gliom), som ikke har behov for systemisk terapi eller strålebehandling, er tilladt.
2. Anamnese med malignitet bortset fra malignitetsbehandling med helbredende hensigt uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for tilbagefald.

3. Personer med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom som defineret af følgende:

   Kendt arvelig koronar sygdom; Blodtryk (BP): Ukontrolleret hypertension (ved screening: BP ≥140/90 mmHg trods optimal behandling); Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før start af behandling; Ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II til IV trods medicinsk behandling (bilag F); Symptomatisk hjertesvigt New York Heart Association klasse II til IV, tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom (tillæg F); Tidligere eller nuværende kardiomyopati; Baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre grænse for normal (LLN) eller <55 % målt ved ekkokardiogram eller institutionens LLN for multigated acquisition (MUGA); Alvorlig hjerteklapsygdom; Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren styret af medicin kan få tilladelse efter drøftelse med AstraZeneca Medical Monitor; QT-interval korrigeret ved Fridericias metode (QTcF) >470 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse.

4. Forsøgspersoner med følgende oftalmologiske fund/tilstande:

   Aktuel eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning/central serøs retinopati eller retinal veneokklusion; Intraokulært tryk >21 mmHg (eller ULN justeret efter alder) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP). Personer med kendt glaukom og øget IOP, som ikke har meningsfuldt syn (kun lysopfattelse eller ingen lysopfattelse) og ikke oplever smerter relateret til glaukom, kan være berettigede efter samtale med lægemonitoren; Deltagere med enhver anden væsentlig abnormitet ved oftalmisk undersøgelse bør diskuteres med sponsoren for potentiel berettigelse.

5. Har modtaget eller modtager en IMP eller anden systemisk PN-målbehandling (herunder kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller monoklonale antistoffer) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller inden for en periode, hvor IMP eller systemisk PN-målbehandling er ikke blevet fjernet fra kroppen (f.eks. en periode på 5 'halveringstider'), alt efter hvad der er længst.
6. Har modtaget strålebehandling i de 6 uger forud for påbegyndelse af undersøgelsesintervention eller enhver tidligere strålebehandling rettet mod målet eller ikke-mål PN.
7. Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser. Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler i umiddelbar nærhed af interesseområdet, der ville interferere med volumetrisk analyse af mål-PN på MR.
8. Refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af selumetinib.
9. Har tidligere haft behandling med en MEK-hæmmer.
10. Har modtaget E-vitamin i de 7 dage før påbegyndelse af IMP (gælder ikke for granulatformulering).
11. Modtagelse af naturlægemidler eller medicin, der vides at være stærke eller moderate hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP)2C19 og CYP3A4 enzymer eller fluconazol, medmindre sådanne produkter sikkert kan seponeres mindst 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesmedicin.
12. Vedvarende toksicitet (CTCAE Grade ≥2) forårsaget af tidligere behandling for NF1-PN, ekskl. hårforandringer såsom alopeci eller lysnende hår. Hvis det anses for passende for en undersøgelse, skal du inkludere: Deltagere med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesintervention, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter konsultation med AstraZeneca Medical Monitor.
13. Er i øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer (amning skal afbrydes i hele undersøgelsesperioden og indtil mindst en uge efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention).
14. Som det vurderes af investigator, ethvert bevis på sygdomme såsom alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, nyretransplantation og aktive blødningssygdomme, som efter investigators mening gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen.
15. Kendt svær overfølsomhed over for selumetinib eller ethvert hjælpestof af selumetinib eller allergiske reaktioner i anamnesen, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib. For visse deltagerpopulationer kunne undtagelser også omfatte carcinomer in situ eller Ta-tumorer behandlet med helbredende hensigt.
16. Nylig større operation inden for minimum 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang.
17. Manglende evne til at sluge kapsler, da kapsler ikke kan knuses eller knækkes.
18. Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen.
19. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.