Selumetinib en un estudio pediátrico chino con NF1-PN posoperatorio, fase II, doble ciego, controlado con placebo (PROTECT)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos pediátricos: Sujetos ≥3 años y <18 años de edad con un BSA ≥0,55 m2 en el momento de la inscripción en el estudio.
2. Todos los participantes del estudio deben tener pruebas genéticas positivas para NF1 o tener al menos uno de los criterios de diagnóstico para NF1 enumerados a continuación Seis o más máculas (≥0,5 cm de diámetro mayor en participantes prepuberales o ≥1,5 cm de diámetro mayor en participantes)； Pecas en las regiones axilar o inguinal； Glioma de la vía óptica; Dos o más nódulos de Lisch en el iris identificados mediante un examen con lámpara de hendidura o 2 o más anomalías coroideas, definidas como nódulos parcheados brillantes observados mediante tomografía de coherencia óptica/imágenes de reflectancia del infrarrojo cercano; Una lesión ósea distintiva (como: displasia del esfenoides, arqueamiento anterolateral de la tibia o pseudoartrosis de un hueso largo); Una variante patógena heterocigota de NF1 con una fracción de alelo variante del 50 % en tejido aparentemente normal, como los glóbulos blancos; Un padre con NF1 según los criterios anteriores.

3. NP sintomáticas: la NP tiene que causar o tener el potencial de causar complicaciones clínicas significativas, a juicio del investigador, como (pero no limitadas a) lesiones en la cabeza y el cuello que podrían comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones paraespinales que pueden causar mielopatía lesiones del plexo lumbar o braquial que podrían causar compresión nerviosa y pérdida de la función, lesiones que podrían provocar una deformidad importante (p. ej., lesiones orbitarias) o que desfiguran significativamente, lesiones de las extremidades que causan hipertrofia de las extremidades o pérdida de la función y lesiones dolorosas.

   Una NP se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas. Una NP espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o extendiéndose lateralmente a lo largo del nervio.

4. Todos los participantes del estudio han recibido una resección subtotal o parcial de la lesión de NP objetivo (el residuo debe ser > 20 % del volumen previo a la operación y medible, definido como una lesión de ≥3 cm medida en una dimensión en ≥3 cortes de imágenes y tener un contorno razonablemente bien definido), al menos 4 semanas y hasta 3 meses después de la cirugía.
5. Estado funcional: los sujetos mayores de 16 años deben tener un nivel de rendimiento de Karnofsky de ≥70 y los niños ≤16 años deben tener un rendimiento de Lansky de ≥70 (Apéndice G). Participantes en silla de ruedas o con movilidad limitada secundaria a la necesidad de asistencia respiratoria mecánica (como una NP de las vías respiratorias que requiere traqueostomía o presión positiva continua en las vías respiratorias) que deben tener un rendimiento de Lansky de ≥40 (Apéndice G).
6. Todos los participantes deben poder tragar cápsulas enteras.

7. Funcionamiento adecuado de los órganos y la médula de la siguiente manera sin transfusiones de sangre (de glóbulos rojos/otros productos sanguíneos) dentro de los 28 días anteriores a la evaluación de detección y sin factores de crecimiento dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de detección:

   Hemoglobina ≥9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L; Recuento de plaquetas ≥100×109/L; Bilirrubina total (TBL) ≤1,5×el límite superior de lo normal (ULN) o ≤3×LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST): elija entre las siguientes opciones: ALT y AST ≤2×ULN; Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina calculado: elija entre las siguientes opciones: creatinina sérica >0,8 mg/dl para participantes de ≥1 a <4 años o >1,0 mg/dl para participantes de ≥4 años.

8. Reproducción:

   Prueba de embarazo negativa (suero) para mujeres en edad fértil. Las participantes femeninas deben tener 1 año de posmenopausia, esterilización quirúrgica o usar un método anticonceptivo altamente efectivo (un método anticonceptivo altamente efectivo se define como uno que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera constante y correctamente) Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo. Deberían haber estado estables con el método anticonceptivo elegido durante un mínimo de 3 meses antes de ingresar al estudio y continuar usándolo durante todo el estudio y hasta al menos 7 días después de la última dosis.

   Las parejas masculinas no esterilizadas de una mujer en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida (preservativo solo en países donde los espermicidas no están aprobados) durante este período y hasta al menos una semana después de la última dosis de la intervención del estudio de la participante femenina. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. La abstinencia sexual total es un método aceptable siempre que sea el estilo de vida habitual del participante.

   Los participantes masculinos no esterilizados (incluidos los hombres esterilizados por un método que no sea la orquidectomía bilateral, por ejemplo, la vasectomía) que tengan la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un método anticonceptivo aceptable, como el condón masculino más espermicida (condón solo). en países donde los espermicidas no están aprobados) desde el momento de la selección a lo largo de la duración total del estudio y el período de lavado del fármaco (al menos 7 días después de la última dosis de la intervención del estudio) para prevenir el embarazo en una pareja. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los hombres vasectomizados (es decir, estériles) se consideran fértiles y aún deben usar un condón masculino más espermicida como se indicó anteriormente durante el estudio clínico. Incluso si la pareja femenina está embarazada, los participantes masculinos aún deben usar un condón más espermicida (donde esté aprobado), como se indicó anteriormente durante el estudio clínico. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período de tiempo. Las parejas femeninas (en edad fértil) de los participantes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.

9. Los estudios de diagnóstico o de laboratorio realizados exclusivamente para determinar la elegibilidad para este ensayo solo deben realizarse después de obtener el consentimiento informado por escrito. Se requiere el consentimiento de los padres/tutores legales en el proceso de asentimiento con la documentación apropiada. Provisión obligatoria del consentimiento del padre/tutor legal firmado y fechado para el estudio junto con el formulario de asentimiento pediátrico, cuando corresponda. Para los participantes que alcancen la edad de consentimiento legal durante el estudio clínico, es posible que se requiera una notificación y que el participante deba firmar un nuevo formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con glioma maligno confirmado o sospechado o MPNST. Se permiten participantes con gliomas de bajo grado (LGG) (incluido el glioma óptico) que no requieren terapia sistémica o radioterapia.
2. Antecedentes de malignidad excepto por tratamiento de malignidad con intención curativa sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.

3. Sujetos con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa definida por lo siguiente:

   enfermedad coronaria hereditaria conocida; Presión arterial (PA): hipertensión no controlada (en la selección: PA ≥140/90 mmHg a pesar de la terapia óptima); síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento; Angina no controlada: grado II a IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico (Apéndice F); Insuficiencia cardíaca sintomática Clase II a IV de la New York Heart Association, miocardiopatía previa o actual, o enfermedad cardíaca valvular grave (Apéndice F); Miocardiopatía previa o actual; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial por debajo del límite inferior normal (LLN) o <55% medido por ecocardiograma o LLN de la institución para adquisición multigated (MUGA); Enfermedad cardíaca valvular grave; Fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Los participantes con fibrilación auricular controlada con medicamentos pueden ser admitidos previa consulta con el monitor médico de AstraZeneca; Intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) >470 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT.

4. Sujetos con los siguientes hallazgos/condiciones oftalmológicas:

   Antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina/retinopatía serosa central u oclusión de la vena de la retina; Presión intraocular >21 mmHg (o ULN ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO). Los sujetos con glaucoma conocido y aumento de la PIO que no tienen una visión significativa (solo percepción de la luz o sin percepción de la luz) y que no experimentan dolor relacionado con el glaucoma, pueden ser elegibles después de discutirlo con el Monitor médico; Los participantes con cualquier otra anormalidad significativa en el examen oftalmológico deben ser discutidos con el Patrocinador para su posible elegibilidad.

5. Haber recibido o está recibiendo un IMP u otro tratamiento diana para la NP sistémica (que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia biológica o anticuerpos monoclonales) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de un período durante el cual el IMP o el tratamiento sistémico El tratamiento objetivo de NP no se ha eliminado del cuerpo (por ejemplo, un período de 5 "vidas medias"), lo que sea más largo.
6. Ha recibido radioterapia en las 6 semanas previas al inicio de la intervención del estudio o cualquier radioterapia previa dirigida a la NP diana o no diana.
7. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética y/o contraindicación para exámenes de resonancia magnética. Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales muy cerca del área de interés que podría interferir con el análisis volumétrico de la NP diana en la resonancia magnética.
8. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados de selumetinib.
9. Haber tenido tratamiento previo con un inhibidor de MEK.
10. Ha recibido vitamina E en los 7 días anteriores al inicio de IMP (no se aplica a la formulación en gránulos).
11. Recibir suplementos a base de hierbas o medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de las enzimas citocromo P450 (CYP)2C19 y CYP3A4 o fluconazol, a menos que dichos productos puedan suspenderse de forma segura al menos 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
12. Toxicidades persistentes (CTCAE Grado ≥2) causadas por una terapia previa para NF1-PN, excluyendo cambios en el cabello como alopecia o aclaramiento del cabello. Si se considera apropiado para un estudio, incluya: Se pueden incluir participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por la intervención del estudio (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con AstraZeneca Medical Monitor.
13. Actualmente embarazada (confirmada con prueba de embarazo positiva) o amamantando (la lactancia debe suspenderse durante todo el período del estudio y hasta al menos una semana después de la última dosis de la intervención del estudio).
14. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades tales como enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, el trasplante renal y las enfermedades hemorrágicas activas que, en opinión del investigador, hacen que no sea deseable que el participante participe en el estudio o que pondrían en peligro cumplimiento del protocolo.
15. Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib o a cualquier excipiente de selumetinib o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de selumetinib. Para cierta población de participantes, las excepciones también podrían incluir carcinomas in situ o tumores Ta tratados con intención curativa.
16. Cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular.
17. Incapacidad para tragar las cápsulas, ya que las cápsulas no se pueden triturar ni romper.
18. Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio.
19. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.