Szelumetinib kínai gyermekgyógyászatban posztoperatív NF1-PN-ekkel, Ⅱ fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat (PROTECT)

Bevételi kritériumok:

1. Gyermekgyógyászati ​​alanyok: 3 évesnél fiatalabb és 18 évnél fiatalabb alanyok, akiknek BSA-értéke ≥0,55 m2 a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.
2. Minden vizsgálatban résztvevőnek vagy pozitív genetikai teszttel kell rendelkeznie az NF1-re, vagy legalább egy másik, az NF1-re vonatkozó diagnosztikai kritériummal kell rendelkeznie, amely az alábbiakban felsorolt ​​hat vagy több makulát (≥0,5 cm a legnagyobb átmérőjű pubertás előtti résztvevőknél vagy ≥1,5 cm a legnagyobb átmérőjű posztpubertásban) résztvevők)； Szeplők a hónaljban vagy a inguinalis régiókban； Opticus glioma; Két vagy több írisz Lisch-csomó, amelyet réslámpás vizsgálattal azonosítottak, vagy 2 vagy több érhártya-rendellenesség – optikai koherencia-tomográfiával/közeli infravörös reflexiós képalkotással leképezett fényes, foltos csomókként definiált; Jellegzetes csontsérülés (például: sphenoid dysplasia, a sípcsont anterolaterális meghajlása vagy egy hosszú csont pszeudoarthrosisa); Egy NF1 heterozigóta patogén variáns, amelynek variáns allél frakciója 50% látszólag normális szövetben, például fehérvérsejtekben; NF1-gyel rendelkező szülő a fenti kritériumok szerint.

3. Tünetekkel járó PN-ek: A PN-nek jelentős klinikai szövődményeket kell okoznia vagy okozhat, a vizsgáló megítélése szerint, mint például (de nem kizárólagosan) a fej és a nyak elváltozásai, amelyek veszélyeztethetik a légutakat vagy a nagy ereket, valamint a paraspinalis elváltozásokat, amelyek okozhatnak myelopathia A brachialis vagy lumbalis plexus elváltozások, amelyek idegösszenyomódást és funkcióvesztést okozhatnak, olyan elváltozások, amelyek súlyos deformációt okozhatnak (pl. orbitális elváltozások), vagy jelentősen eltorzulnak, a végtag elváltozásai, amelyek végtaghipertrófiát vagy funkcióvesztést okoznak, és fájdalmas elváltozások.

   A PN olyan neurofibrómát jelent, amely egy ideg hosszában nőtt, és több fasciculumot és ágat foglalhat magában. A gerinc PN két vagy több szintet foglal magában, amelyek kapcsolatban állnak a szintek között, vagy oldalirányban terjednek az ideg mentén.

4. A vizsgálatban résztvevők mindegyike megkapta a megcélzott PN-lézió részleges vagy részleges reszekcióját (a maradéknak a műtét előtti térfogat > 20%-ának kell lennie, és mérhetőnek kell lennie, definíció szerint ≥3 cm-es lézió, egy dimenzióban mérve ≥3 képalkotó szeleten, és kellően jól körülhatárolható kontúrral kell rendelkeznie), legalább 4 héttel és legfeljebb 3 hónappal a műtét után.
5. Teljesítményállapot: A 16 év feletti alanyok Karnofsky-teljesítményének ≥70-nek, a 16 évesnél fiatalabb gyermekeknek pedig ≥70-es Lansky-teljesítménynek kell lennie (G függelék). Olyan résztvevők, akik kerekesszékhez vannak kötve, vagy mozgásukban korlátozottak a mechanikus légzéstámogatás szükségessége miatt (például légúti PN, amely tracheostomiát vagy folyamatos pozitív légúti nyomást igényel), akiknek Lansky-teljesítményük ≥40 (G függelék).
6. Minden résztvevőnek képesnek kell lennie az egész kapszulát lenyelni.

7. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint, vérátömlesztés nélkül (vörösvértestek/egyéb vérkészítmények) a szűrővizsgálatot megelőző 28 napon belül, és növekedési faktorok hiánya a szűrési értékelést megelőző 7 napon belül:

   Hemoglobin ≥9,0 g/dl; Abszolút neutrofilszám ≥1,5×109/L; Thrombocytaszám ≥100×109/L; Összes bilirubin (TBL) ≤1,5× a normál felső határa (ULN) vagy ≤3×ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) jelenlétében; Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) - válasszon az alábbi lehetőségek közül: ALT és AST ≤2×ULN; Szérum kreatinin vagy számított kreatinin-clearance – válasszon az alábbi lehetőségek közül: Szérum kreatinin >0,8 mg/dl ≥1-től <4 éves korig vagy >1,0 mg/dl 4 évesnél idősebb résztvevők esetén.

8. Reprodukció:

   Negatív terhességi teszt (szérum) fogamzóképes korú nők számára. A női résztvevőknek 1 évvel a menopauza után kell lenniük, műtétileg sterileknek vagy egy nagyon hatékony fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk (nagyon hatékony fogamzásgátlási módszernek minősül az, amely következetes használat mellett évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget ér el. helyesen) A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába. A választott fogamzásgátlási módszert legalább 3 hónapig stabilnak kell lenniük a vizsgálatba való belépés előtt, és azt a vizsgálat során, és az utolsó adag után legalább 7 napig folytatni kellett.

   Fogamzóképes korban lévő nők nem sterilizált férfi partnereinek férfi óvszert és spermicidet kell használniuk (azokban az országokban, ahol a spermicidek nem engedélyezettek), és legalább egy hétig a női résztvevő vizsgálati beavatkozásának utolsó adagja után. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A teljes szexuális absztinencia elfogadható módszer, feltéve, hogy ez a résztvevő szokásos életmódja.

   A nem sterilizált férfi résztvevőknek (beleértve a nem kétoldali orchidectomiával, például vazektómiával sterilizált férfiakat is), akik szexuális életet kívánnak folytatni fogamzóképes női partnerrel, elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, például férfi óvszert és spermicidet (csak óvszert) azokban az országokban, ahol a spermicidek nem engedélyezettek) a szűrés időpontjától a vizsgálat teljes időtartama alatt és a gyógyszer kiürülési időszaka alatt (legalább 7 nappal a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után), hogy megelőzzék a partner terhességét. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A vazectomizált (azaz steril) hímek termékenynek minősülnek, és a klinikai vizsgálat során továbbra is férfi óvszert és spermicidet kell használniuk. Még akkor is, ha a női partner terhes, a férfi résztvevőknek továbbra is óvszert és spermicidet kell használniuk (ha engedélyezett), amint azt a klinikai vizsgálat során fent jeleztük. Ugyanebben az időszakban a férfi résztvevők nem adományozhatnak vagy nem gyűjthetnek spermát. A férfi résztvevők női partnereinek (fogamzóképes korú) szintén rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk ebben az időszakban.

9. A kizárólag e vizsgálatra való alkalmasság megállapítása érdekében végzett diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokat csak írásos, tájékozott hozzájárulás megszerzése után szabad elvégezni. A hozzájárulási folyamatban a szülő/törvényes gyám hozzájárulása szükséges a megfelelő dokumentációval. A vizsgálathoz aláírt és keltezett szülő/törvényes gyám hozzájárulásának kötelező megadása, valamint adott esetben a gyermekorvosi hozzájárulási nyomtatvány. Azon résztvevők esetében, akik a klinikai vizsgálat során elérik a törvényes beleegyezési korhatárt, bejelentésre lehet szükség, és új beleegyezési űrlapot kell aláírnia a résztvevőnek.

Kizárási kritériumok:

1. Megerősített vagy feltételezett rosszindulatú gliomában vagy MPNST-ben szenvedő résztvevők. A szisztémás terápiát vagy sugárterápiát nem igénylő, alacsony fokú gliomában (LGG) szenvedő résztvevők (beleértve az optikai gliomát is) megengedettek.
2. Rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben, kivéve a gyógyító szándékú rosszindulatú daganatos kezelést, aktív betegség nem ismert ≥2 évvel a vizsgálati beavatkozás első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.

3. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő alanyok az alábbiak szerint:

   Ismert öröklött koszorúér-betegség; Vérnyomás (BP): Nem kontrollált magas vérnyomás (szűréskor: BP ≥140/90 Hgmm az optimális terápia ellenére); akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül; Nem kontrollált angina – a Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi terápia ellenére (F függelék); Tünetekkel járó szívelégtelenség New York Heart Association II–IV. osztálya, korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia vagy súlyos szívbillentyű-betegség (F függelék); Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia; A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál alsó határa alatt (LLN) vagy 55%-nál kisebb, echokardiogram vagy intézmény LLN-értéke többkapuzott felvételhez (MUGA) mérve; Súlyos szívbillentyű-betegség; Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció a kezelés ellenére, vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia. A gyógyszeres kezeléssel kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő résztvevők az AstraZeneca Medical Monitorral való egyeztetés után engedélyezhetők; Fridericia-módszerrel korrigált QT-intervallum (QTcF) >470 ms vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás kockázatát.

4. Az alábbi szemészeti leletekkel/állapotokkal rendelkező alanyok:

   Jelenlegi vagy múltbeli retina pigment hámleválás/centrális savós retinopátia vagy retinavéna elzáródás; Az intraokuláris nyomás >21 Hgmm (vagy az életkor szerint korrigált ULN) vagy kontrollálatlan glaukóma (a szemnyomástól függetlenül). Azok az alanyok, akiknél ismert glaukóma és megnövekedett szemnyomás van, és akiknek nincs értelmes látásuk (csak fényérzékelés vagy nincs fényérzékelés), és nem tapasztalnak a glaukómával összefüggő fájdalmat, az orvosi monitorral folytatott megbeszélés után jogosultak lehetnek. A szemészeti vizsgálat során bármilyen más jelentős eltérést észlelő résztvevőt meg kell beszélni a szponzorral az esetleges jogosultság érdekében.

5. IMP-ben vagy más szisztémás PN célkezelésben (beleértve a kemoterápiát, az immunterápiát, a célzott terápiát, a biológiai terápiát vagy a monoklonális antitesteket) részesültek vagy kapnak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 4 héten belül, vagy olyan időszakon belül, amely alatt az IMP vagy a szisztémás A PN-célkezelés nem ürült ki a szervezetből (pl. 5 „felezési idő”), amelyik hosszabb.
6. A vizsgálati beavatkozás megkezdése előtti 6 hétben sugárterápiában részesült, vagy bármely korábbi, a célpont vagy nem célpont PN-re irányuló sugárkezelésben részesült.
7. Az MRI-vizsgálat képtelensége és/vagy az MRI-vizsgálat ellenjavallata. Protézis vagy ortopédiai vagy fogászati ​​fogszabályzó a vizsgált terület közvetlen közelében, amely megzavarná a cél PN térfogati analízisét MRI-n.
8. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná a szelumetinib megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
9. Korábban MEK-gátlóval kezelték.
10. E-vitamint kapott az IMP megkezdése előtti 7 napon (nem vonatkozik a granulátum készítményre).
11. Olyan gyógynövény-kiegészítők vagy gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelten gátlók vagy induktorok a citokróm P450 (CYP)2C19 és CYP3A4 enzimek vagy a flukonazol számára, kivéve, ha az ilyen termékek adását biztonságosan le lehet állítani legalább 14 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik hosszabb) vizsgálati gyógyszer első adagja.
12. Az NF1-PN korábbi terápia által okozott tartós toxicitások (CTCAE Grade ≥2), kivéve a haj elváltozásait, mint például az alopecia vagy a haj megvilágosodása. Ha megfelelőnek ítélik egy vizsgálathoz, akkor a következőket kell besorolni: Az AstraZeneca Medical Monitor-szal folytatott konzultációt követően olyan irreverzibilis toxicitásban szenvedő résztvevők is bevonhatók (pl. halláskárosodás).
13. Jelenleg terhes (pozitív terhességi teszt igazolja) vagy szoptat (a szoptatást meg kell szakítani a vizsgálat teljes időtartama alatt, és legalább egy hétig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után).
14. A vizsgáló megítélése szerint minden olyan betegségre utaló bizonyíték, mint a súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, a veseátültetést és az aktív vérzéses betegségeket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nemkívánatossá teszik a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amelyek veszélyeztetik a protokollnak való megfelelés.
15. A szelumetinibbel vagy a szelumetinib bármely segédanyagával szembeni ismert súlyos túlérzékenység, vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók. Egyes résztvevő populációk esetében a kivételek közé tartozhatnak az in situ karcinómák vagy a gyógyító szándékkal kezelt Ta-daganatok is.
16. Legutóbbi jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten belül, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító műtéti elhelyezést.
17. A kapszulákat nem lehet lenyelni, mivel a kapszulákat nem lehet összetörni vagy eltörni.
18. A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban.
19. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.