術後NF1-PNを有する中国の小児におけるセルメチニブ、第Ⅱ相、二重盲検、プラセボ対照試験 (PROTECT)

包含基準:

1. 小児科の被験者：研究登録時のBSAが0.55 m2以上の3歳以上18歳未満の被験者。
2. すべての研究参加者は、NF1の遺伝子検査が陽性であるか、以下にリストされているNF1の少なくとも1つの他の診断基準を持っている必要があります。参加者); 腋窩または鼠径部のそばかす; 視経路神経膠腫;細隙灯検査で特定された 2 つ以上の虹彩 Lisch 結節、または 2 つ以上の脈絡膜異常 - 光コヒーレンストモグラフィー/近赤外反射イメージングで画像化された明るく斑状の結節として定義されます。特徴的な骨病変（蝶形骨異形成、脛骨の前外側湾曲、長骨の仮性関節症など）;白血球などの見かけ上正常な組織で50%のバリアント対立遺伝子割合を持つNF1ヘテロ接合性病原性バリアント;上記の基準によるNF1を持つ親。

3. 症候性の PN: PN は重大な臨床的合併症を引き起こすか、または引き起こす可能性がある必要があり、研究者によって判断されるように、気道または大血管を危険にさらす可能性のある頭頸部病変、ミエロパシー 神経圧迫および機能喪失を引き起こす腕神経叢または腰神経叢の病変、大きな変形（眼窩病変など）または著しく外観を損なう可能性のある病変、四肢の肥大または機能喪失を引き起こす四肢の病変、および痛みを伴う病変。

   PN は、神経の長さに沿って成長した神経線維腫と定義され、複数の束と枝が関与している可能性があります。 脊椎 PN は、レベル間の接続または神経に沿って横方向に伸びる 2 つ以上のレベルを含みます。

4. -すべての研究参加者は、標的PN病変の部分切除または部分切除を受けています（残留物は手術前の体積の> 20％であり、測定可能であり、3枚以上のイメージングスライスで1次元で測定された3cm以上の病変として定義され、合理的に明確な輪郭を持っている)、手術後少なくとも 4 週間、最大 3 ヶ月。
5. パフォーマンスステータス: 16 歳以上の被験者は Karnofsky パフォーマンスレベルが 70 以上である必要があり、16 歳以下の子供は Lansky パフォーマンスレベルが 70 以上でなければなりません (付録 G)。 車いすに縛られているか、機械的呼吸補助が必要なために可動性が制限されている参加者 (気管切開または継続的な気道陽圧を必要とする気道 PN など) で、40 以上の Lansky パフォーマンスが必要である (付録 G)。
6. すべての参加者は、カプセル全体を飲み込める必要があります。

7. -スクリーニング評価前の28日以内に（赤血球/他の血液製品の）輸血がなく、スクリーニング評価前の7日以内に成長因子がない、次のような適切な臓器および骨髄機能：

   ヘモグロビン≧9.0 g/dL; -絶対好中球数≧1.5×109 / L;血小板数≧100×109/L； -総ビリルビン（TBL）≤1.5×正常上限（ULN）または文書化されたギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）の存在下で≤3×ULN;アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) - 以下のオプションから選択: ALT および AST ≤2×ULN;血清クレアチニンまたは計算されたクレアチニンクリアランス - 以下のオプションから選択:

8. 再生：

   出産の可能性のある女性の妊娠検査（血清）が陰性。 女性の参加者は、閉経後1年、外科的に無菌であるか、または非常に効果的な避妊方法を使用している必要があります（非常に効果的な避妊方法は、一貫して使用され、年間1％未満の失敗率を達成できるものとして定義されます）正しく) 出産の可能性のある女性は、非常に効果的な避妊法を 1 つ使用することに同意する必要があります。 彼らは、選択した避妊方法で研究に入る前に少なくとも3か月間安定していなければならず、研究全体を通して、そして最後の投与から少なくとも7日後までそれを使用し続けなければなりません.

   出産の可能性のある女性の非滅菌男性パートナーは、この期間中および女性参加者の研究介入の最後の投与から少なくとも 1 週間後まで、男性用コンドームと殺精子剤 (殺精子剤が承認されていない国ではコンドームのみ) を使用する必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 参加者の通常のライフスタイルであれば、性的禁欲は許容される方法です。

   避妊手術を受けていない男性参加者（精管切除術などの両側精巣摘除術以外の方法で不妊手術を受けた男性を含む）で、妊娠の可能性がある女性パートナーと性的活動を行う予定の場合は、男性用コンドームと殺精子剤（コンドームのみ）などの許容される避妊方法を使用する必要があります。殺精子剤が承認されていない国では）パートナーの妊娠を防ぐために、スクリーニング時から研究の全期間および薬物ウォッシュアウト期間（研究介入の最後の投与から少なくとも7日後）まで。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 精管切除された (つまり、無菌の) 男性は生殖能力があると見なされ、臨床試験中は上記のように男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 女性パートナーが妊娠している場合でも、臨床試験中に上記のように、男性参加者はコンドームと殺精子剤 (承認されている場合) を使用する必要があります。 男性の参加者は、この同じ期間に精子を提供したり、銀行に預けたりしてはなりません。 男性参加者の（出産の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。

9. この試験への適格性を判断するためだけに実施される診断または実験研究は、書面によるインフォームドコンセントを取得した後にのみ行う必要があります。 同意プロセスでは、適切な文書とともに親/法定後見人の同意が必要です。 該当する場合、小児科の同意書と一緒に研究のための署名および日付入りの親/法定後見人の同意の必須規定。 臨床研究中に法的同意の年齢に達した参加者については、通知が必要な場合があり、参加者が新しい同意書に署名する必要がある場合があります。

除外基準:

1. -悪性神経膠腫またはMPNSTが確認された、または疑われる参加者。 -全身療法または放射線療法を必要としない低悪性度神経膠腫（LGG）（視神経膠腫を含む）の参加者は許可されます。
2. -治癒を目的とした悪性腫瘍治療を除く悪性腫瘍の病歴 研究介入の初回投与の2年以上前に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い。

3. -以下によって定義される臨床的に重要な心血管疾患を有する被験者：

   -既知の遺伝性冠動脈疾患; -血圧（BP）：制御されていない高血圧（スクリーニング時：最適な治療にもかかわらずBP≧140/90 mmHg）; -治療開始前6か月以内の急性冠症候群;コントロール不能の狭心症 - カナダ心臓血管学会のグレード II から IV で、薬物療法を受けている (付録 F)。症候性心不全 New York Heart Association クラス II から IV、以前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症 (付録 F);以前または現在の心筋症;ベースラインの左心室駆出率（LVEF）が正常下限（LLN）を下回るか、心エコー図またはマルチゲート収集（MUGA）の機関のLLNで測定して55％未満。重度の心臓弁膜症;治療にもかかわらず症候性または制御不能な心房細動、または無症候性の持続性心室頻拍。 心房細動が投薬によって制御されている参加者は、アストラゼネカ メディカル モニターとの協議により許可される場合があります。 -フリデリシアの方法で補正されたQT間隔（QTcF）> 470ミリ秒またはQT延長のリスクを高めるその他の要因。

4. 以下の眼科所見・症状を有する者：

   -網膜色素上皮剥離/中心性漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴; -眼圧> 21 mmHg（または年齢によって調整されたULN）または制御されていない緑内障（IOPに関係なく）。 緑内障が知られており、IOP が高く、意味のある視覚 (光の知覚のみまたは光の知覚がない) がなく、緑内障に関連する痛みを経験していない被験者は、メディカルモニターとの話し合いの後に適格である可能性があります。眼科検査で他の重大な異常がある参加者は、潜在的な適格性についてスポンサーと話し合う必要があります。

5. -IMPまたは他の全身性PN標的治療（化学療法、免疫療法、標的療法、生物学的療法またはモノクローナル抗体を含む）を受けた、または受けている 研究治療の最初の投与前の4週間以内、またはIMPまたは全身性PN ターゲット治療が体から除去されていない (例: 5 つの「半減期」の期間)、いずれか長い方。
6. -研究介入の開始前の6週間に放射線療法を受けたか、またはターゲットまたは非ターゲットPNに向けられた以前の放射線療法。
7. -MRIを受けることができない、および/またはMRI検査の禁忌。 MRI でのターゲット PN の体積分析を妨げる可能性がある、関心領域に近接した人工装具、整形外科または歯科用ブレース。
8. 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、または以前にセルメチニブの適切な吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる重大な腸切除を受けた。
9. -MEK阻害剤による以前の治療を受けたことがあります。
10. IMP 開始前の 7 日間にビタミン E を摂取している (顆粒製剤には適用されません)。
11. チトクローム P450 (CYP)2C19 および CYP3A4 酵素またはフルコナゾールの強力または中等度の阻害剤または誘導剤であることが知られているハーブ サプリメントまたは医薬品を受け取ること。治験薬の初回投与。
12. -NF1-PNの以前の治療によって引き起こされた持続的な毒性（CTCAEグレード≧​​2）。 研究に適切であると考えられる場合は、以下が含まれます: 研究介入によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ参加者 (例: 難聴) は、AstraZeneca Medical Monitor との協議後に含めることができます。
13. -現在妊娠中（陽性の妊娠検査で確認）または授乳中（授乳は、研究期間中および研究介入の最後の投与から少なくとも1週間後まで中止する必要があります）。
14. -調査官が判断した場合、制御されていない高血圧、腎移植、活動性出血性疾患など、重度または制御されていない全身性疾患などの疾患の証拠があり、調査官の意見では、参加者が研究に参加することを望ましくない、または危険にさらすプロトコルへの準拠。
15. -セルメチニブまたはセルメチニブの賦形剤に対する既知の重度の過敏症、またはセルメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 特定の参加者集団については、例外として、上皮内癌または根治目的で治療された Ta 腫瘍も含まれる場合があります。
16. -血管アクセスのための外科的配置を除いて、研究治療を開始する前の最低4週間以内の最近の大手術。
17. カプセルはつぶしたり壊したりできないため、カプセルを飲み込むことができない。
18. -患者が研究に参加すべきではないという研究者による臨床的判断。
19. -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。