Selumetinibe em Pediatria Chinesa com NF1-PNs Pós-operatórios, FaseⅡ, Estudo Duplo-Cego, Controlado por Placebo (PROTECT)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos pediátricos: Indivíduos ≥3 anos e <18 anos de idade com BSA ≥0,55 m2 no momento da inscrição no estudo.
2. Todos os participantes do estudo devem ter teste genético positivo para NF1 ou ter pelo menos um outro critério de diagnóstico para NF1 listado abaixo Seis ou mais máculas (≥0,5 cm de maior diâmetro em participantes pré-púberes ou ≥1,5 cm de maior diâmetro em pós-púberes participantes); Sardas nas regiões axilar ou inguinal; Glioma da via óptica; Dois ou mais nódulos de Lisch na íris identificados por exame de lâmpada de fenda ou 2 ou mais anormalidades coroidais definidas como nódulos irregulares e brilhantes visualizados por tomografia de coerência óptica/imagem de refletância infravermelha próxima; Uma lesão óssea distinta (como: displasia esfenoidal, arqueamento anterolateral da tíbia ou pseudoartrose de um osso longo); Uma variante patogênica heterozigótica NF1 com uma fração de alelo variante de 50% em tecido aparentemente normal, como glóbulos brancos; Um pai com NF1 pelos critérios acima.

3. PNs sintomáticos: O NP deve causar ou ter o potencial de causar complicações clínicas significativas, conforme julgado pelo investigador, como (mas não limitado a) lesões de cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões paraespinhais que podem causar mielopatia lesões do plexo braquial ou lombar que podem causar compressão do nervo e perda de função, lesões que podem resultar em deformidade importante (por exemplo, lesões orbitais) ou são significativamente desfigurantes, lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas.

   Um NP é definido como um neurofibroma que cresceu ao longo do comprimento de um nervo e pode envolver múltiplos fascículos e ramos. Uma NP espinhal envolve dois ou mais níveis com conexão entre os níveis ou estendendo-se lateralmente ao longo do nervo.

4. Todos os participantes do estudo receberam ressecção subtotal ou parcial da lesão PN alvo (o resíduo deve ser > 20% do volume pré-operatório e mensurável, definido como uma lesão de ≥3 cm medida em uma dimensão em ≥3 fatias de imagem e têm um contorno razoavelmente bem definido), pelo menos 4 semanas e até 3 meses após a cirurgia.
5. Status de desempenho: Indivíduos >16 anos de idade devem ter um nível de desempenho de Karnofsky de ≥70, e crianças ≤16 anos devem ter um desempenho de Lansky de ≥70 (Apêndice G). Participantes em cadeira de rodas ou com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte respiratório mecânico (como uma NP das vias aéreas que requer traqueostomia ou pressão positiva contínua nas vias aéreas) que devem ter um desempenho de Lansky ≥40 (Apêndice G).
6. Todos os participantes devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras.

7. Função adequada de órgãos e medulas como segue sem transfusões de sangue (de glóbulos vermelhos/outros produtos sanguíneos) dentro de 28 dias antes da avaliação de triagem e sem fatores de crescimento dentro de 7 dias antes da avaliação de triagem:

   Hemoglobina ≥9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L; Contagem de plaquetas ≥100×109/L; Bilirrubina total (TBL) ≤1,5×o limite superior do normal (LSN) ou ≤3×LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) - escolha entre as opções abaixo: ALT e AST ≤2×LSN; Creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada - escolha entre as opções abaixo: Creatinina sérica >0,8 mg/dL para participantes com idade ≥1 a <4 anos ou >1,0 mg/dL para participantes com idade ≥4 anos.

8. Reprodução:

   Teste de gravidez negativo (soro) para mulheres com potencial para engravidar. As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa há 1 ano, cirurgicamente estéreis ou usando uma forma altamente eficaz de controle de natalidade (um método altamente eficaz de contracepção é definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado consistentemente e corretamente) As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz. Eles deveriam estar estáveis ​​em seu método de controle de natalidade escolhido por um mínimo de 3 meses antes de entrar no estudo e continuar a usá-lo durante todo o estudo e até pelo menos 7 dias após a última dose.

   Os parceiros masculinos não esterilizados de uma mulher com potencial para engravidar devem usar um preservativo masculino mais espermicida (apenas preservativo em países onde os espermicidas não são aprovados) durante todo este período e até pelo menos uma semana após a última dose da intervenção do estudo da participante do sexo feminino. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. A abstinência sexual total é um método aceitável desde que seja o estilo de vida habitual do participante.

   Participantes do sexo masculino não esterilizados (incluindo homens esterilizados por um método diferente de orquidectomia bilateral, por exemplo, vasectomia) que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar um método aceitável de contracepção, como preservativo masculino mais espermicida (preservativo sozinho em países onde os espermicidas não são aprovados) desde o momento da triagem até a duração total do estudo e o período de interrupção do medicamento (pelo menos 7 dias após a última dose da intervenção do estudo) para prevenir a gravidez em uma parceira. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Homens vasectomizados (ou seja, estéreis) são considerados férteis e ainda devem usar um preservativo masculino mais espermicida conforme indicado acima durante o estudo clínico. Mesmo que a parceira esteja grávida, os participantes do sexo masculino ainda devem usar preservativo mais espermicida (quando aprovado), conforme indicado acima durante o estudo clínico. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante esse mesmo período. As parceiras (com potencial para engravidar) dos participantes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo esse período.

9. Estudos diagnósticos ou laboratoriais realizados exclusivamente para determinar a elegibilidade para este estudo devem ser realizados somente após a obtenção do consentimento informado por escrito. O consentimento dos pais/responsável legal é necessário no processo de consentimento com a documentação apropriada. Fornecimento obrigatório de consentimento assinado e datado dos pais/responsáveis ​​legais para o estudo juntamente com o termo de assentimento pediátrico, quando aplicável. Para os participantes que atingem a idade legal de consentimento durante o estudo clínico, pode ser necessária uma notificação e um novo formulário de consentimento deve ser assinado pelo participante.

Critério de exclusão:

1. Participantes com glioma maligno confirmado ou suspeito ou MPNST. Participantes com gliomas de baixo grau (LGG) (incluindo glioma óptico) que não requerem terapia sistêmica ou radioterapia são permitidos.
2. História de malignidade, exceto para tratamento de malignidade com intenção curativa sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.

3. Indivíduos com doença cardiovascular clinicamente significativa, conforme definido pelo seguinte:

   Doença coronária hereditária conhecida; Pressão arterial (PA): hipertensão não controlada (na triagem: PA ≥140/90 mmHg apesar da terapia ideal); Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento; Angina não controlada - Canadian Cardiovascular Society grau II a IV apesar da terapia medicamentosa (Anexo F); Insuficiência cardíaca sintomática Classe II a IV da New York Heart Association, cardiomiopatia anterior ou atual ou doença cardíaca valvular grave (Apêndice F); Cardiomiopatia prévia ou atual; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal abaixo do limite inferior do normal (LLN) ou <55% medido por ecocardiograma ou LLN da instituição para aquisição multigatada (MUGA); Doença cardíaca valvular grave; Fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Participantes com fibrilação atrial controlada por medicamentos podem ser permitidos mediante discussão com o AstraZeneca Medical Monitor; Intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) >470 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT.

4. Indivíduos com os seguintes achados/condições oftalmológicas:

   História atual ou pregressa de descolamento do epitélio pigmentar da retina/retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana; Pressão intraocular > 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Indivíduos com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não estão sentindo dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico; Os participantes com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico devem ser discutidos com o Patrocinador para possível elegibilidade.

5. Recebeu ou está recebendo um IMP ou outro tratamento alvo de NP sistêmico (incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia biológica ou anticorpos monoclonais) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou dentro de um período durante o qual o IMP ou sistêmico O tratamento alvo de NP não foi eliminado do corpo (por exemplo, um período de 5 'meias-vidas'), o que for mais longo.
6. Recebeu radioterapia nas 6 semanas anteriores ao início da intervenção do estudo ou qualquer radioterapia anterior direcionada ao PN alvo ou não alvo.
7. Incapacidade de realizar ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética. Próteses ou aparelhos ortopédicos ou dentários muito próximos da área de interesse que possam interferir na análise volumétrica do PN alvo na ressonância magnética.
8. Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados de selumetinibe.
9. Tiveram tratamento anterior com um inibidor de MEK.
10. Recebeu vitamina E nos 7 dias anteriores ao início do IMP (não se aplica à formulação de grânulos).
11. Receber suplementos fitoterápicos ou medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados das enzimas do citocromo P450 (CYP)2C19 e CYP3A4 ou fluconazol, a menos que tais produtos possam ser descontinuados com segurança pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo.
12. Toxicidades persistentes (grau CTCAE ≥2) causadas por terapia anterior para NF1-PN, excluindo alterações capilares, como alopecia ou clareamento capilar. Se considerado apropriado para um estudo, inclua: Os participantes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pela intervenção do estudo podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o Monitor Médico AstraZeneca.
13. Atualmente grávida (confirmada com teste de gravidez positivo) ou amamentando (a lactação deve ser descontinuada durante o período do estudo e até pelo menos uma semana após a última dose da intervenção do estudo).
14. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças como doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, transplante renal e doenças hemorrágicas ativas que, na opinião do investigador, tornem indesejável a participação do participante no estudo ou que prejudiquem cumprimento do protocolo.
15. Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinib ou a qualquer excipiente de selumetinib ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib. Para determinada população participante, as exceções também podem incluir carcinomas in situ ou tumores Ta tratados com intenção curativa.
16. Grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular.
17. Incapacidade de engolir cápsulas, uma vez que as cápsulas não podem ser esmagadas ou quebradas.
18. Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo.
19. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.