PH 민감성 MRI 기반 교모세포종 절제술

우리는 이전에 조영증강 대량 종양을 둘러싼 비증강(NE) T2 고강도 영역에서 종양을 식별하는 데 어려움을 겪었습니다. 19 우리는 교모세포종 환자에게 pH 민감성 아민 화학 교환 포화 전달 에코 평면 영상(CEST-EPI)을 적용했습니다. CEST 이미징은 빠르게 교환되는 아민 양성자의 검출을 활용하여 조직 산도에 따라 달라지는 이미징 대비를 얻을 수 있습니다. 대량의 물 양성자는 아민 양성자와 화학적 교환을 겪습니다. CEST 이미징은 포화 펄스에 따른 대량 물 자화의 감쇠를 감지합니다. 이는 아민 양성자의 농도에 따라 달라질 수 있습니다. 이 대비는 물 양성자 공명 주파수에 대한 자화 전달 비율(MTRasym)의 비대칭으로 정량화될 수 있습니다. 종양 세포는 1) 증가된 세포 회전율에 따른 더 높은 대사율과 2) 혐기성 해당작용에 대한 친화력(Warburg Effect)을 고려할 때 증가된 수준의 세포외 수소를 생성하는 것으로 알려져 있습니다. 우리는 침투성 교모세포종 세포에서 발생하는 활성 종양 부담과 활성 복제를 보여주었습니다. 따라서 CEST 영상을 활용하여 침윤성 종양 세포를 시각화했습니다. 19 새로 진단된 재발성 교모세포종의 경우, CEST+ NE 영역 내에서 3ppm의 더 높은 중앙값 MTRasym p=0.007; p=0.0326] 및 더 높은 부피의 CEST+ NE 종양[p=0.020; p<0.001]은 PFS 감소와 관련이 있었습니다. CEST+ NE 영역의 전향적 MRI 유도 생검은 세포 밀도의 존재 및 %Ki-67 양성과의 상관관계를 보여주었습니다[p<0.001, p<0.001]. 또한, 병리학적 진단을 최적 표준으로 사용하여 MTRasym > 1.50%의 임계값을 확인하여 민감도 100% 및 특이도 71.4%로 종양 세포를 식별할 수 있었습니다. 새로 진단된 WHO IV 교모세포종의 추가 샘플만을 포함하는 미발표 데이터에서 신경병리학적 검토를 최적 기준으로 사용할 때 계산된 민감도와 특이도는 100%였습니다. 또한 CEST+ NE 영역의 17개 생검에서 복제수 변이 분석을 통해 종양 세포의 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNAseq) 검출을 최적 표준으로 사용할 때 동일한 임계값 1.50%로 93%의 민감도와 특이도로 종양 세포를 식별했습니다. 100%. 종양 세포와 CEST+ NE 영역 사이의 강한 상관관계를 고려하여 우리는 새로 진단된 WHO IV 교모세포종 환자 5명에 대해 예비 CEST+ NE 절제술을 실시했습니다. 이 예비 데이터에서 우리는 더 큰 절제술로 심각한 수술 후 합병증을 발견하지 못했습니다(그림 6B). 모든 환자는 표준 치료 보조 요법(테모졸로마이드 + 방사선 요법)을 받았고 환자 중 누구도 질병 진행을 경험하지 않았습니다(중앙값 PFS 13개월). 이 데이터를 통해 우리는 CEST+ NE 영역의 최대 안전한 절제가 수술 후 종양 세포 부담을 최소화하고 생존율을 높일 수 있다는 가설을 세웠습니다.

실험적 접근. 우리는 pH 민감성 아민 CEST-EPI를 사용하여 교모세포종의 수술적 절제에 대한 전향적, 무작위 대조 시험을 수행할 것입니다. 환자들은 제가 UCLA Ronald Reagan Medical Center에 등록하게 됩니다. UCLA 신경외과 뇌종양 프로그램은 대규모 신경종양 센터입니다. 우리는 연간 300건 이상의 신경교종 수술을 완료하고 CAST 인증 신경종양학 펠로우십을 보유하고 있으며 뇌종양에 대한 SPORE 보조금을 보유하고 있습니다. 이러한 이력을 고려할 때, 우리는 이 임상시험에 참여하기 위해 3년에 걸쳐 60명의 환자(연간 15명)를 모집하는 것이 타당하다고 판단합니다. 우리는 WHO 등급 IV 교모세포종과 일치하는 영상을 갖춘 환자를 모집할 것입니다. 51 나는 수술 자체에 대한 사전 동의와 함께 임상시험 참여에 대한 사전 동의를 직접 제공할 것입니다. 무작위 배정에 앞서, 모든 환자는 수술 전 의료 허가 및 표준 수술 전 약물 투여(레베티라세탐 100mg BID 및 덱사메타손 4mg TID)를 받게 됩니다. 모든 환자는 수술 후 1주 이내에 수술 전 표준 해부학적 MRI 52를 받게 됩니다(3T Siemens Prisma, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany). MRI 시퀀스에는 가돌리늄 조영제(Gd-DTPA, 0.1mmol/kg) 주입 전후의 1mm 3D 역전-복구 기울기 회상 에코 이미지와 이중 에코 양성자 밀도 T2 가중 터보 스핀 에코 이미지가 포함됩니다. pH 가중 아민 CEST 에코 평면 MRI27이 획득됩니다(시야: 256 x 256 mm2, 매트릭스 크기: 128 x 128, 슬라이스 두께 4mm, 스캔 시간: 약 5분).

이미징 데이터는 후처리 및 분석을 위해 PACS 서버에서 실험실 서버로 다운로드됩니다(그림 7). 이는 아핀 모션 보정(mcflirt; FSL, FMRIB, 영국 옥스퍼드)과 대비 이미지가 있는 해부학적 T1에 대한 등록으로 구성됩니다. MTRasym은 CEST 시퀀스의 모든 복셀에 대해 계산됩니다. 모든 추가 이미지 분석은 AFNI(기능적 자기 공명 신경 이미지 분석 및 시각화용 소프트웨어)에서 수행됩니다. 53 MTRasym 이상을 기반으로 관심 영역을 얻기 위해 먼저 대비가 있는 T1과 대비가 없는 T1의 이미지 강도를 복셀별로 빼서 CE 종양을 식별합니다. 16 강도 임계값을 사용하여 CE를 분할하고 괴사성 또는 낭성 코어가 있는 종양의 경우 이를 채워 CE 종양 관심 영역(ROI)을 얻습니다. 이 ROI는 NE ROI를 얻기 위해 용적적으로 확장됩니다. NE ROI는 MTRasym 맵에 공동 등록되고 최소값 1.5로 필터링되며, 이는 높은 민감도와 특이도로 종양 세포의 존재를 예측하는 것으로 나타났습니다. 19 마지막으로, 비정상적인 MTRasym 값에 대해 필터링된 NE ROI에서 CE ROI를 빼서 종양의 CEST+ NE 영역을 생성합니다(그림 7). 수술 전에 피험자는 무작위로 배정됩니다. 실험군에 무작위로 배정된 환자는 수술 중 신경 항법 소프트웨어(BrainLab Surgical Navigation System, 독일 뮌헨)를 사용하여 수술 중 개체에 CEST+ NE 분할을 업로드하게 됩니다. 표준 치료군에 무작위로 배정된 환자는 수술 중 신경 항법 소프트웨어에 업로드된 조영 시퀀스가 ​​포함된 표준 MRI를 받게 됩니다. 수술 중에는 종양의 조영증강 부분에 대한 표준 치료 절제술(표준 치료군) 또는 표준 치료 절제술과 CEST+NE 영역의 최대 안전한 수술 절제(실험군)를 수행합니다. 최대한 안전한 수술적 절제에는 유창한(운동, 언어) 조직을 완전히 피하는 것이 포함됩니다. 모든 환자에게 표준 수술 후 관리가 수행됩니다. 보조 요법에는 표준 치료 동시 경구 테모졸로미드(6주)와 절제강에 대한 30분할 이상의 방사선 요법 60Gy가 포함됩니다. 조영제가 있거나 없는 표준 MRI는 감시 영상으로 사용되고 RANO 기준은 재발을 결정하는 데 사용됩니다. 1차 종료점은 무진행 생존이고 2차 종료점은 전체 생존율, 수술 합병증 발생률, 수술 전후 카르노프스키 수행 척도 점수로 측정한 삶의 질 차이일 것입니다.

통계 계획. 새로 진단된 교모세포종 환자의 대규모 10년 코호트에 대한 CEST+ NE 절제술 및 중앙값 PFS(6개월)에 대한 예비 데이터를 사용하여 의미 있는 6개월 차이를 탐지하기 위해 95%의 검정력을 제공하기 위해 표본 크기를 60명으로 계산했습니다. PFS에서는 유의 수준 0.05입니다. 무작위화에도 불구하고 편향을 평가하기 위해 생존(나이, 수술 전 KPS)과 관련된 임상 특성을 독립 표본 t-검정을 사용하여 비교합니다. 다변량 cox 및 로그 순위 테스트를 사용하여 생존 결과를 비교합니다. 독립적인 표본 카이 제곱 테스트를 사용하여 수술 합병증 비율과 수술 후 카르노프스키 성능 척도 변화의 차이를 비교합니다.