3기 절제 불가능한 EGFR 비흔한 돌연변이 폐선암에서의 피르모네르티닙과 확정적 방사선 치료의 병용
EGFR 비흔한 드라이버 돌연변이 양성을 보이는 3기 절제불가능한 폐선암 환자를 대상으로 Firmonertinib와 확정 방사선 치료를 병합한 단일군, 다기관, 2상 임상시험
연구 개요
상세 설명
배경 및 근거:
비절제성 3기 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 표준 치료는 확정적 동시 항암화학방사선요법 후 듀발루맙을 이용한 공고 면역요법입니다. 그러나 이 접근법의 효능은 여전히 제한적입니다. EGFR 돌연변이 환자의 경우 면역요법의 이득이 미미하여 대체 전략의 필요성이 강조됩니다. 3세대 EGFR-TKI인 피르모네르티닙이 일반적인 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 및 L858R)를 가진 진행성 NSCLC의 표준 1차 치료제가 되었지만, 비일반적 EGFR 돌연변이(예: G719X, S768I, L861Q 및 다양한 엑손 20 삽입 돌연변이)를 가진 환자는 이질적이고 연구가 부족한 집단을 나타냅니다. 이러한 비일반적 돌연변이 대부분에 대해, 현재 3기 비절제성 NSCLC 상황에서 승인된 표적 치료제는 존재하지 않습니다.
피르모네르티닙은 뇌 침투성을 가진 새로운 3세대 EGFR-TKI로, EGFR 감작 돌연변이와 T790M 내성 돌연변이를 선택적이고 비가역적으로 억제합니다. 이 약물은 EGFR T790M 돌연변이 진행성 NSCLC 환자에서 유의미한 효능과 관리 가능한 안전성 프로파일을 입증했으며, 일반적인 EGFR 돌연변이의 1차 치료에서도 유망한 결과를 보였습니다. 임상 전 및 임상 증거는 EGFR-TKI와 방사선요법의 병용이 상승 효과를 낼 수 있음을 시사합니다. 방사선요법은 DNA 손상을 유발하고 종양 미세환경을 변화시켜 표적 약물의 국소 및 전신 효능을 잠재적으로 향상시킬 수 있습니다. 이 병용 전략은 특히 분자적으로 선별된 집단에서 순차 치료나 단독 방사선요법보다 우월할 수 있습니다. 이 연구는 3기 EGFR 비일반적 돌연변이 양성 폐선암 환자를 위한 새로운, 항암화학요법을 절약하는, 치유 의도를 가진 치료 패러다임으로서 이 표적-방사선요법 병용의 잠재력을 탐구하는 것을 목표로 합니다.
연구 설계 및 방법:
이는 탐색적, 2상, 단일 군, 다기관 연구입니다. 중국 내 참여 기관에서 약 15명의 평가 가능한 환자가 등록될 것입니다. 연구는 선별 기간(최대 28일), 병용 치료 기간 및 추적 관찰 기간으로 구성됩니다.
참가자 선정:
주요 포함 기준:
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 3기A-3기C(AJCC 8판) 폐선암으로, 다학제 종양 위원회에 의해 비절제성 또는 수술적 절제가 불가능한 것으로 판단되고, 확정적 방사선요법에 적합한 경우.
- 중앙 또는 인증된 지역 검사실에서 검증된 방법(예: NGS)으로 검출된 EGFR 비일반적 구동 돌연변이의 문서화된 존재. 적격 돌연변이에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지 않음: G719X, S768I, L861Q 및 엑손 20 삽입(엑손 20 T790M 제외). 고전적 돌연변이(엑손19결실, L858R) 및 T790M은 명시적으로 제외됩니다.
- 3기 NSCLC에 대한 이전 전신 항암 치료 또는 흉부 방사선요법 없음. 초기 질환에 대한 이전 수술은 5년 이상 전에 완료된 경우 허용됩니다.
- RECIST v1.1 기준에 따른 측정 가능한 병변 최소 1개, 이전에 조사되지 않음.
- 연령 18-75세; ECOG 수행 상태 0 또는 1; 기대 생존 기간 ≥12주.
- 적절한 장기 및 골수 기능.
- 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 환자의 경우, HBV DNA는 <500 IU/mL이어야 하며 지속적인 항바이러스 치료 중이어야 합니다. C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 완치 치료를 완료했거나 검출 불가능한 HCV RNA를 가져야 합니다.
주요 제외 기준:
- 소세포 및 비소세포 조직학의 혼합.
- 원격 전이성 질환(M1)의 증거.
- 연구 프로토콜에 따른 확정적 방사선요법의 안전한 전달을 방해하는 종양 위치 및/또는 범위.
- 간질성 폐질환(ILD), 약물 유발 ILD 또는 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴의 병력, 또는 임상적으로 활동성 ILD의 증거.
- 조절되지 않은 활동성 감염, 중대한 심혈관 질환 또는 기타 심각한 전신 질환.
- HIV 활동성 감염 또는 치료되지 않거나 활동성 B형/C형 간염(위에 정의된 대로).
- 과거 5년 이내의 다른 악성 종양(적절히 치료된 상피내암, 기저/편평 세포 피부암 제외).
- 피르모네르티닙 또는 그 부형제에 대한 알려진 과민증.
- 임신 또는 수유.
중재:
피르모네르티닙:
1일 1회 160mg 용량으로 경구 투여. 치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 동의 철회 또는 치료 중단 기준이 충족될 때까지 매일 계속됩니다.
확정적 방사선요법:
강도 변조 방사선치료(IMRT) 또는 체적 변조 호 치료(VMAT)가 사용됩니다. 처방 용량은 30회 분할(회당 2 Gy)로 전달되는 60 Gy이며, 6주 동안 주 5일 투여됩니다. 위험 장기(예: 폐, 심장, 식도, 척수)에 대한 용량 제한은 표준 지침에 따라 엄격히 준수됩니다. 방사선요법 계획 및 전달은 기관 품질 보증 프로토콜에 따라 검토 및 승인되어야 합니다.
평가 및 일정:
가슴과 복부의 영상 평가(CT 또는 초음파)는 다음 시점에서 수행됩니다: 연구 치료 시작 전 28일 이내(기준선), 유도 치료 종료 시, 방사선요법 종료 시, 이후 공고/유지 기간 및 이후 객관적 질병 진행 또는 연구 철회 시까지 12주마다(±7일). 종양 객관적 반응 평가는 RECIST 1.1에 정의된 반응 기준에 따라 분류됩니다: CR(완전 관해), PR(부분 관해), SD(질병 안정), PD(질병 진행). 표적 병변(TL)의 진행은 기록된 가장 작은 종양 부담(예: 연구 중 측정된 최저치)에 대해 평가됩니다. 진행이 없는 경우, 종양 반응 상태(CR, PR, SD)는 연구 치료 시작 전 기준선에서 얻은 종양 측정값과 비교하여 평가됩니다. CR, PR 및 SD는 연구 일정에 정의된 추적 평가 후 최소 4주 후에 확인되어야 합니다.
임상 생화학, 혈액학, 응고 기능 검사 및 요검사를 위한 혈액 및 소변 샘플은 연구 일정에 명시된 시점에서 수집됩니다. 연구자는 일상 임상 관행 및 적응증에 따라 추가 안전성 샘플 수집을 결정할 수 있습니다. 모든 수집된 샘플의 날짜, 시간 및 결과(검사 값, 단위 및 참고 범위)는 해당 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다.
종점:
주요 종점: 무진행 생존 기간(PFS), 연구자 평가에 따른 RECIST v1.1 기준 첫 문서화된 질병 진행일 또는 사망일 중 먼저 발생하는 시점부터 피르모네르티닙 첫 투여 시점까지의 기간으로 정의됩니다.
2차 종점:
특정 비일반적 EGFR 돌연변이 하위 집단 내 PFS. 전체 생존 기간(OS), 2년 및 3년 OS율. RECIST v1.1 기준 객관적 반응률(ORR) 및 질병 조절률(DCR). 반응 지속 기간(DoR). 안전성 및 내약성 프로파일: 이상사례(AE), 중대한 이상사례(SAE) 및 중단/용량 변경을 초래하는 AE의 발생률, 중증도(CTCAE 등급) 및 관련성.
국소/국소적 조절 및 원격 전이율. 치료 실패 패턴(예: 두개내 대 두개외 진행).
통계적 고려사항:
이는 탐색적 연구입니다. 15명의 평가 가능한 환자 표본 크기는 단일 단계 설계를 기반으로 하며, 추정 10% 중도 탈락률을 고려합니다. 이 표본은 이 드문 환자 집단에서 효능과 안전성에 대한 예비 추정치를 제공하기에 충분한 것으로 간주됩니다. 효능 분석은 전체 분석 집단(FAS)에서 수행되며, 이는 피르모네르티닙을 최소 1회 투여받은 모든 등록 환자를 포함합니다. 안전성 분석은 안전성 분석 집단(SAF)에서 수행되며, 이는 연구 약물을 최소 1회 투여받은 모든 환자를 포함합니다.
PFS와 OS는 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정되며, 중앙값 시간과 해당 95% 신뢰 구간(CI)이 보고됩니다. 생존 곡선은 그래픽으로 제시됩니다. ORR, DCR 및 AE 발생률은 기술 통계(비율 및 95% CI)로 요약됩니다. 단일 군 설계로 인해 공식적인 비교 가설 검정은 계획되지 않았지만, 사후 탐색적 분석(예: 콕스 회귀)이 특정 돌연변이 유형과 같은 공변량이 결과에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행될 수 있습니다.
데이터 관리 및 모니터링:
사례 보고서 양식(CRF)이 데이터 수집에 사용됩니다. 원본 데이터 검증 및 현장 모니터링은 데이터 품질, 프로토콜 준수 및 환자 안전을 보장하기 위해 연구 모니터링 계획에 따라 수행되며, 이는 좋은 임상 시험 기준(GCP) 지침 및 적용 가능한 규정을 준수합니다.
윤리 및 공개:
연구 프로토콜, 동의서 및 기타 관련 문서는 주관 기관(후난 암 병원)의 기관 검토 위원회/윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 각 참가자로부터 서면 동의서를 받을 것입니다. 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Huai Liu
- 전화번호: 0731-89762321
- 이메일: liuhuai@hnca.org.cn
연구 연락처 백업
- 이름: Xingxiang Pu
- 전화번호: 0731-89762300
- 이메일: puxingxiang@hnca.org.cn
연구 장소
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Hunan
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Changsha, Hunan, 중국, 410013
- 모병
- Hunan Cancer Hospital
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연락하다:
- Huai Liu
- 전화번호: 0731-89762321
- 이메일: liuhuai@hnca.org.cn
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연구 특정 절차 전에 사전 동의서 제공;
- 연령 18-75세;
- 등록 2주 전에 악화 없이 ECOG 수행 상태 0 또는 1, 그리고 기대 수명 ≥12주;
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 비편평 비소세포 폐암;
- 확정적 방사선 치료에 적합한 절제 불가능 또는 수술 불가능 국소 진행성 비편평 비소세포 폐암으로 평가됨 (AJCC 9판 TNM 병기에 따른 III기);
- 3차 상급 종합병원에서 유전자 검사로 확인된 EGFR 비흔한 돌연변이 (19del, L858R, T790M 제외); 구체적 유형은 부록 11에 상세히 기술됨;
- 연구 약물 첫 투여 전 국소 진행성 비소세포 폐암에 대한 이전 전신 항암 치료 또는 방사선 치료 없음, 화학요법, 생물학적 치료, 표적 치료, 면역요법 또는 연구 약물 치료 포함;
- RECIST 1.1에 따라 정확하게 측정 가능한 최소 하나의 병변, 이전에 방사선 조사되지 않았고 선별 기간 동안 생검되지 않음. 대상자가 측정 가능한 병변이 하나만 있는 경우, 기저 영상이 생검 후 최소 14일 후에 수행되는 조건으로 해당 병변의 생험이 허용됨;
여성 대상자는 첫 투여 최소 2주 전에 고효능 피임법 사용 (제한사항 참조), 음성 임신 검사, 치료 시작 시 모유 수유 중이 아니어야 함, 또는 선별 시 다음 기준 중 최소 하나를 충족하여 가임력 없음을 입증해야 함;
- 폐경 후, 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 무월경으로 정의;
- 50세 이하 여성의 경우, 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 및 기관의 폐경 후 범위 내 황체형성호르몬(LH) 및 난포자극호르몬(FSH) 수준;
- 자궁적출술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술로 문서화된 비가역적 외과적 불임, 그러나 난관결찰술 제외;
- 남성 대상자는 장벽 피임법 사용 의사 필요;
- 연구 프로토콜 및 추적 절차 준수 능력, 그리고 경구 약물 섭취 가능
제외 기준:
- 병리학적 유형이 폐 편평세포암 또는 소세포 폐암;
- firmonertinib의 활성 또는 비활성 부형제, 또는 연구 약물과 유사한 화학 구조 또는 계열의 약물에 대한 알레르기 과거력 알려짐;
- EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 확인된 존재;
- 전이성 질환 존재, 또는 확정적 방사선 치료에 부적합으로 평가; 또는 광범위한 종양 부피로 인한 정상 조직 방사선 선량이 선량 제한을 초과하여 확정적 방사선 치료 수행 불가;
- 상구와 관련된 NSCLC, 대세포 신경내분비암(LCNEC), 또는 육종양 종양;
연구 약물 첫 투여 전, 다음 치료 중 하나를 받은 환자;
- 이전 EGFR-TKI 치료;
- 흉강 내 주입 치료를 받은 환자; 이러한 환자는 흉수가 28일 이상 안정된 후에만 등록 가능;
- 연구 약물 첫 투여 28일 이내 주요 수술 (중국에서 주요 수술은 2009년 5월 1일 시행된 "의료 기술 임상 적용 관리 방법"에 명시된 3급 및 4급 수술에 따라 정의; 자세한 내용은 부록 5 참조);
- 첫 투여 7일 이내 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제 치료, 또는 연구 기간 동안 이러한 약물 계속 사용 필요 환자 (약물 목록은 부록 6 참조);
- 첫 투여 7일 이내 항종양 적응증을 위한 한약 또는 중성약 치료, 또는 연구 기간 동안 이러한 약물 계속 사용 필요 환자;
- QTc 간격 연장 또는 Torsade de Pointes 유발 가능성이 알려진 약물 동시 사용, 그리고 연구 기간 동안 계속 투여 필요 (약물 목록은 부록 8 참조);
- 첫 투여 전 5 반감기 또는 2개월 미만 (더 긴 기간 기준)으로 다른 연구 약물 중단;
- 이전 항암 치료의 독성이 연구 약물 첫 투여 전 ≤ CTCAE 등급 1로 회복되지 않음 (탈모 또는 화학요법 유발 말초 신경병증 ≤ CTCAE 등급 2 제외);
- 불안정한 흉수 환자;
- 과거 5년 이내 다른 악성종양 과거력 또는 진단, 효과적으로 통제된 피부 기저세포암, 자궁경부 상피내암, 유방 관상 상피내암 제외;
- 최근 활성 소화관 질환, 예를 들어 십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 회장염 등; 장 천공; 장 누공; 또는 연구자의 판단에 위장관 출혈 또는 천공 가능성이 있는 기타 상태; 또는 난치성 메스꺼움/구토, 만성 위장관 질환, 연구 약물 삼킴 불가능, 또는 firmonertinib 적절한 흡수 방해하는 이전 광범위 장 절제;
- 조절되지 않는 고혈압, 당뇨병, 활성 출혈 등 포함하여 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환의 증거, 연구자의 판단에 환자의 연구 참여에 불리하거나 프로토콜 준수를 저해할 수 있음; 또는 B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 포함한 활성 감염 (감염에 대한 정맥 치료 받는 모든 환자 포함; 최소한 활성 B형 간염 감염은 HBsAg 혈청학적 양성 및 HBV DNA >1000 copies/mL인 모든 환자 포함);
- 간질성 폐질환(ILD), 약물 유발 ILD, 스테로이드 치료 필요 방사선 폐렴 과거력, 또는 활성 ILD의 증거;
- 각막 병변/손상의 알려진 증거;
연구 약물 첫 투여 28일 이내 검사 기반 골수 예비력 또는 장기 기능 부적절 (검사 2주 이내 수혈 또는 혈액 제제, 과립구 집락자극인자 또는 기타 조혈 자극제 없이);
- 절대 호중구 수 <1.5 × 10^9/L; 혈소판 수 <100 × 10^9/L; 헤모글로빈 <90 g/L;
- 알라닌 아미노전이효소 > 2.5 × ULN; 아스파르트산 아미노전이효소 >2.5 × ULN; 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN, 또는 간 전이 환자의 경우 AST 및/또는 ALT >5 × ULN;
- 혈청 크레아티닌 >1.5 × ULN, 또는 크레아티닌 청소율 <50 mL/min (Cockcroft 및 Gault 공식 사용 측정 또는 계산, 부록 2 참조);
- 국제 표준화 비율 > 1.5, 그리고 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 >1.5 × ULN;
다음 심장 기준 중 하나;
- 연속 3회 심전도에서 얻은 평균 휴식 보정 QT 간격(QTc) >470 msec, Fridericia 공식 사용 계산;
- 첫 투여 28일 이내 휴식 심전도의 임상적으로 유의한 리듬, 전도 또는 형태 이상, 예를 들어 완전 좌각차단, 3도 및 2도 심장 차단;
- 첫 투여 28일 이내 심장 기능 평가: 좌심실 박출률 <50%; 과거 6개월 이내 심근경색, 심각/불안정 협심증 또는 관상동맥 우회술 과거력; 또는 심부전 ≥ NYHA 등급 2;
- 임신 또는 수유;
- 연구자의 판단에 연구 부적격 환자, 예를 들어 연구 프로토콜, 절차 및 요구사항 준수 불가능 가능성 높은 환자; 또는 연구자의 재량에 따른 기타 제외 필요 상황
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: Firmonertinib combined with definitive radiotherapy
Patients in this arm will receive a combined regimen of Firmonertinib targeted therapy and definitive radiotherapy. The treatment consists of three phases:
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경구 투여
다른 이름들:
원발 종양 및 침범된 국소 림프절에 전달되는 등형 방사선 치료.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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무진행 생존
기간: 치료 완료 후 30개월까지
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연구 치료의 첫 번째 투여(또는 단일군 임상시험에서 치료 시작) 이후 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 사건까지의 시간.
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치료 완료 후 30개월까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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객관적 반응률
기간: 등록부터 치료 완료 후 30개월까지
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RECIST v1.1 기준으로 조사자가 평가한 객관적 반응률 (완전 반응 + 부분 반응)
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등록부터 치료 완료 후 30개월까지
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질병 통제율
기간: 치료 완료 후 30개월까지
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RECIST v1.1 기준 연구자 평가 객관적 반응률 (완전 관해 + 부분 관해)
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치료 완료 후 30개월까지
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돌연변이 유형별 무진행 생존율
기간: 치료 완료 후 30개월까지
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연구자 평가(RECIST v1.1 기준)로 측정한, 돌연변이 유형별 첫 연구 치료 시점부터 객관적 질병 진행 또는 모든 원인에 의한 사망까지의 시간
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치료 완료 후 30개월까지
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전체 생존율
기간: 등록부터 치료 완료 후 60개월까지
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연구자가 평가한 연구 치료 첫 투여부터 사망(모든 원인)까지의 시간
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등록부터 치료 완료 후 60개월까지
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AE
기간: 등록부터 치료 완료 후 30개월까지, 12주마다
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조사자가 CTCAE 5.0으로 평가
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등록부터 치료 완료 후 30개월까지, 12주마다
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Huai Liu, M.Med., Hunan Cancer Hospital
- 수석 연구원: Xingxiang Pu, M.D., Hunan Cancer Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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