Firmonertinib kombinert med definitiv strålebehandling ved stadium III ikke-operabel EGFR uvanlig mutant lungeadenokarsinom

Bakgrunn og rasjonalitet:

Standardbehandlingen for pasienter med ikke-resektabel stadium III ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er definitiv samtidig kjemoradioterapi etterfulgt av konsoliderende immunterapi med durvalumab. Effektiviteten av denne tilnærmingen er imidlertid fortsatt begrenset. For EGFR-muterte pasienter er nytten av immunterapi beskjeden, noe som understreker behovet for alternative strategier. Selv om tredjegenerasjons EGFR-TKI firmonertinib har blitt en standard førstelinjebehandling for avansert NSCLC med vanlige EGFR-mutasjoner (exon 19-deleksjoner og L858R), utgjør pasienter med uvanlige EGFR-mutasjoner (f.eks. G719X, S768I, L861Q og ulike exon 20-innsettingsmutasjoner) en heterogen og understudert populasjon. For de fleste av disse uvanlige mutasjonene finnes det for tiden ingen godkjent målrettet terapi i settingen med stadium III ikke-resektabel NSCLC.

Firmonertinib er et nytt, hjerne-penetrerende tredjegenerasjons EGFR-TKI som selektivt og irreversibelt hemmer både EGFR-sensitiserende og T790M-resistensmutasjoner. Det har vist betydelig effektivitet og en håndterbar sikkerhetsprofil hos pasienter med EGFR T790M-mutant avansert NSCLC, og har også vist lovende resultater i førstelinjebehandlingen av vanlige EGFR-mutasjoner. Prekliniske og kliniske data tyder på at kombinasjonen av EGFR-TKI-er med radioterapi kan gi synergistiske effekter. Radioterapi induserer DNA-skade og endrer tumormikromiljøet, noe som potensielt kan forbedre både lokal og systemisk effektivitet av målrettede midler. Denne kombinasjonsstrategien kan være overlegen sekvensiell terapi eller radioterapi alene, spesielt i molekylært utvalgte populasjoner. Denne studien tar sikte på å utforske potensialet til denne målrettet-radioterapi-kombinasjonen som et nytt, kjemoterapi-sparende, kurativt behandlingsparadigme for pasienter med stadium III, EGFR uvanlig mutasjon-positiv lungeadenokarcinom.

Studiedesign og metoder:

Dette er en eksplorativ, fase II, enkeltarm, multicenter-studie. Omtrent 15 evaluerbare pasienter vil bli inkludert på deltakende steder i Kina. Studien består av en screeningsperiode (opptil 28 dager), en kombinasjonsbehandlingsperiode og en oppfølgingsperiode.

Deltakervalg:

Viktige inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IIIA-IIIC (AJCC 8. utgave) lungeadenokarcinom, ansett som ikke-resektabelt eller ikke egnet for kirurgisk reseksjon av et multidisciplinært tumorbord, og egnet for definitiv radioterapi.
2. Dokumentert tilstedeværelse av en EGFR uvanlig driver-mutasjon, påvist ved en validert metode (f.eks. NGS) i et sentralt eller sertifisert lokalt laboratorium. Kvalifiserte mutasjoner inkluderer, men er ikke begrenset til: G719X, S768I, L861Q og exon 20-innsettinger (unntatt exon 20 T790M). Klassiske mutasjoner (ex19del, L858R) og T790M er eksplisitt ekskludert.
3. Ingen tidligere systemisk antikreftbehandling eller thorakal radioterapi for stadium III NSCLC. Tidligere kirurgi for tidlig stadium sykdom er tillatt hvis fullført >5 år siden.
4. Minst én målebar lesjon per RECIST v1.1-kriterier, ikke tidligere bestrålt.
5. Alder 18-75 år; ECOG Performance Status på 0 eller 1; forventet levealder ≥12 uker.
6. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon.
7. For pasienter med kronisk HBV-infeksjon må HBV-DNA være <500 IU/mL med pågående antiviral terapi. Pasienter med historie om HCV-infeksjon må ha fullført kurativ behandling eller ha udetekterbart HCV-RNA.

Viktige eksklusjonskriterier:

1. Blandet småcelle- og ikke-småcelle-histologi.
2. Tegn på fjernt metastatisk sykdom (M1).
3. Tumorlokalisasjon og/eller utstrekning som forhindrer sikker levering av definitiv radioterapi i henhold til protokollen.
4. Historie med interstitiell lunge sykdom (ILD), medikamentindusert ILD, eller strålepneumonitt som krever steroidbehandling, eller noen indikasjon på klinisk aktiv ILD.
5. Ukontrollert aktiv infeksjon, betydelig kardiovaskulær sykdom, eller andre alvorlige systemiske sykdommer.
6. Aktiv infeksjon med HIV eller ubehandlet/aktiv hepatitt B/C (som definert ovenfor).
7. Annen malignitet innen de siste 5 årene (unntatt adekvat behandlet carcinoma in situ, basal/planocecelle hudkreft).
8. Kjent overfølsomhet for firmonertinib eller dets hjelpestoffer.
9. Svangerskap eller amming.

Intervensjoner:

Firmonertinib:

Oral administrering i en dose på 160 mg en gang daglig. Behandlingen vil fortsette daglig inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, samtykketrekking, eller andre kriterier for behandlingsstans er oppfylt.

Definitiv radioterapi:

Intensitetsmodulert radioterapi (IMRT) eller volumetrisk modulert bue-terapi (VMAT) vil bli benyttet. Den foreskrevne dosen er 60 Gy levert i 30 fraksjoner (2 Gy per fraksjon), administrert 5 dager per uke over 6 uker. Doserestriksjoner for risikoorganer (f.eks. lunger, hjerte, spiserør, ryggmarg) vil strengt følges i henhold til standard retningslinjer. Radioterapi-planlegging og -levering må gjennomgås og godkjennes i samsvar med institusjonelle kvalitetssikringsprotokoller.

Vurderinger og tidslinjer:

Bildevurderinger av brystkassen og abdomen via CT eller ultralyd vil utføres på følgende tidspunkter: innen 28 dager før start av studiebehandling (baseline), ved slutten av induksjonsterapien, ved slutten av radioterapien, og deretter hver 12. uke (±7 dager) under konsoliderings-/vedlikeholdsperioden og deretter, inntil objektiv sykdomsprogresjon eller pasienttrekning fra studien. Tumorobjektiv responsvurdering vil kategoriseres basert på responskriteriene definert av RECIST 1.1: CR (komplett respons), PR (delvis respons), SD (stabil sykdom) og PD (progressiv sykdom). Progresjon av mål-lesjoner (TLs) vil vurderes mot den minste tumorbyrden registrert (f.eks. laveste mål under studien). Ved fravær av progresjon vil tumorresponsstatus (CR, PR, SD) vurderes ved sammenligning med tumormålinger oppnådd ved baseline før start av studiebehandling. CR, PR og SD må bekreftes minst 4 uker etter oppfølgingsvurderingen som definert i studieplanen.

Blod- og urinprøver for klinisk biokjemi, hematologi, koagulasjonsfunksjonstester og urinanalyse vil samles på tidspunktene angitt i studieplanen. Forskeren kan bestemme å samle ytterligere sikkerhetsprøver basert på rutinemessig klinisk praksis og indikasjoner. Dato, tid og resultater (testverdier, enheter og referanseområder) for alle innsamlede prøver vil registreres i de tilsvarende CRF-ene (case report forms).

Endepunkter:

Primært endepunkt: Progressjonsfri overlevelse (PFS), definert som tiden fra første dose firmonertinib til dato for første dokumenterte sykdomsprogresjon i henhold til RECIST v1.1 ved forskervurdering, eller død av enhver årsak, avhengig av hva som inntreffer først.

Sekundære endepunkter:

PFS innen spesifikke uvanlige EGFR-mutasjonssubgrupper. Total overlevelse (OS), 2-års og 3-års OS-rater. Objektiv responsrate (ORR) og sykdomskontrollrate (DCR) per RECIST v1.1. Responsvarighet (DoR). Sikkerhets- og tolerabilitetsprofil: Forekomst, alvorlighetsgrad (CTCAE grad) og sammenheng av bivirkninger, alvorlige bivirkninger (SAE) og bivirkninger som fører til avbrudd/doseendring. Rater for lokal/regional kontroll og fjerne metastaser. Mønstre for behandlingssvikt (f.eks. intrakraniell vs. ekstrakraniell progresjon).

Statistiske hensyn:

Dette er en eksplorativ studie. Utvalgsstørrelsen på 15 evaluerbare pasienter er basert på et enkelt-trinns design, med hensyn til en estimert 10% frafallrate. Dette utvalget anses som tilstrekkelig til å gi foreløpige estimater av effektivitet og sikkerhet i denne sjeldne pasientpopulasjonen. Effektivitetsanalyser vil utføres på Full Analysis Set (FAS), som inkluderer alle inkluderte pasienter som mottar minst én dose firmonertinib. Sikkerhetsanalyser vil utføres på Safety Analysis Set (SAF), som inkluderer alle pasienter som mottar minst én dose av studiemidlet. PFS og OS vil estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden, med mediantider og tilsvarende 95% konfidensintervaller (KI) rapportert. Overlevelseskurver vil presenteres grafisk. ORR, DCR og forekomst av bivirkninger vil oppsummeres med beskrivende statistikk (proportioner og 95% KI). Ingen formell komparativ hypotesetesting er planlagt på grunn av enkeltarm-designet; imidlertid kan post-hoc eksplorative analyser (f.eks. Cox-regresjon) utføres for å vurdere effekten av kovariater som spesifikk mutasjonstype på utfall.

Databehandling og overvåking:

Case report forms (CRFs) vil brukes for datainnsamling. Kildedataverifikasjon og påstedsovervåking vil utføres i samsvar med studieovervåkingsplanen for å sikre datakvalitet, protokolloverholdelse og pasientsikkerhet, i samsvar med Good Clinical Practice (GCP)-retningslinjer og gjeldende forskrifter.

Etikk og formidling:

Studieprotokollen, informert samtykke-skjemaet og andre relevante dokumenter har blitt godkjent av Institutional Review Board/Etisk komité på hovedsiden (Hunan Cancer Hospital). Skriftlig informert samtykke vil innhentes fra hver deltaker. Studien vil utføres i samsvar med Helsinkideklarasjonen.