Firmonertinib in combinazione con radioterapia definitiva nell'adenocarcinoma polmonare in stadio III non resecabile con mutazione EGFR non comune

Background and Rationale:

Il trattamento standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III non resecabile è chemioradioterapia concomitante definitiva seguita da immunoterapia consolidativa con durvalumab. Tuttavia, l'efficacia di questo approccio rimane limitata. Per i pazienti con mutazione EGFR, il beneficio dell'immunoterapia è modesto, evidenziando la necessità di strategie alternative. Sebbene l'EGFR-TKI di terza generazione firmonertinib sia diventato una terapia di prima linea standard per l'NSCLC avanzato con mutazioni EGFR comuni (delezioni dell'esone 19 e L858R), i pazienti con mutazioni EGFR non comuni (es. G719X, S768I, L861Q e varie mutazioni di inserzione dell'esone 20) rappresentano una popolazione eterogenea e poco studiata. Per la maggior parte di queste mutazioni non comuni, attualmente non esiste una terapia mirata approvata per l'NSCLC in stadio III non resecabile.

Firmonertinib è un nuovo EGFR-TKI di terza generazione con penetrazione cerebrale che inibisce in modo selettivo e irreversibile sia le mutazioni di sensibilizzazione EGFR che quelle di resistenza T790M. Ha dimostrato un'efficacia significativa e un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con NSCLC avanzato mutato EGFR T790M, e ha anche mostrato risultati promettenti nel trattamento di prima linea per le mutazioni EGFR comuni. Evidenze precliniche e cliniche suggeriscono che la combinazione di EGFR-TKI con radioterapia possa produrre effetti sinergici. La radioterapia induce danni al DNA e altera il microambiente tumorale, potenzialmente migliorando sia l'efficacia locale che sistemica degli agenti mirati. Questa strategia di combinazione potrebbe essere superiore alla terapia sequenziale o alla sola radioterapia, specialmente in popolazioni selezionate molecolarmente. Questo studio mira a esplorare il potenziale di questa combinazione mirata-radioterapia come un nuovo paradigma di trattamento con intento curativo e risparmio di chemioterapia per pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio III positivo per mutazioni EGFR non comuni.

Study Design and Methods:

Questo è uno studio esplorativo, di fase II, a braccio singolo e multicentrico. Verranno arruolati circa 15 pazienti valutabili nei centri partecipanti in Cina. Lo studio consiste in un Periodo di Screening (fino a 28 giorni), un Periodo di Trattamento Combinato e un Periodo di Follow-up.

Participant Selection:

Key Inclusion Criteria:

1. Adenocarcinoma polmonare in stadio IIIA-IIIC (edizione AJCC 8) confermato istologicamente o citologicamente, ritenuto non resecabile o non idoneo alla resezione chirurgica da un comitato tumorale multidisciplinare, e adatto per radioterapia definitiva.
2. Presenza documentata di una mutazione driver EGFR non comune, rilevata con un metodo validato (es. NGS) in un laboratorio centrale o locale certificato. Le mutazioni eleggibili includono, ma non sono limitate a: G719X, S768I, L861Q e inserzioni dell'esone 20 (escluse le mutazioni T790M dell'esone 20). Le mutazioni classiche (ex19del, L858R) e T790M sono esplicitamente escluse.
3. Nessuna precedente terapia sistemica anticancro o radioterapia toracica per NSCLC in stadio III. È consentita una precedente chirurgia per malattia in stadio iniziale se completata >5 anni fa.
4. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, non precedentemente irradiata.
5. Età 18-75 anni; Performance Status ECOG di 0 o 1; aspettativa di vita ≥12 settimane.
6. Funzione d'organo e midollo osseo adeguata.
7. Per pazienti con infezione cronica da HBV, il DNA dell'HBV deve essere <500 IU/mL con terapia antivirale in corso. Pazienti con storia di infezione da HCV devono aver completato un trattamento curativo o avere RNA dell'HCV non rilevabile.

Key Exclusion Criteria:

1. Istologia mista a piccole cellule e non a piccole cellule.
2. Evidenza di malattia metastatica a distanza (M1).
3. Posizione e/o estensione del tumore che impedisce la somministrazione sicura della radioterapia definitiva secondo protocollo.
4. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, o polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo, o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
5. Infezione attiva non controllata, malattia cardiovascolare significativa, o altre malattie sistemiche gravi.
6. Infezione attiva da HIV o epatite B/C non trattata/attiva (come definito sopra).
7. Qualsiasi altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni (eccetto carcinoma in situ adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo basale/squamoso).
8. Ipersensibilità nota a firmonertinib o ai suoi eccipienti.
9. Gravidanza o allattamento.

Interventions:

Firmonertinib:

Somministrazione orale alla dose di 160 mg una volta al giorno. Il trattamento continuerà giornalmente fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o soddisfacimento di qualsiasi altro criterio per l'interruzione del trattamento.

Definitive Radiotherapy:

Sarà impiegata radioterapia a intensità modulata (IMRT) o terapia ad arco volumetrico modulato (VMAT). La dose prescritta è di 60 Gy erogati in 30 frazioni (2 Gy per frazione), somministrati 5 giorni alla settimana per 6 settimane. I vincoli di dose per gli organi a rischio (es. polmoni, cuore, esofago, midollo spinale) saranno rigorosamente seguiti secondo linee guida standard. La pianificazione e l'erogazione della radioterapia devono essere revisionate e approvate in conformità con i protocolli di garanzia della qualità istituzionale.

Assessments and Timelines:

Valutazioni di imaging del torace e addome tramite TC o ecografia saranno eseguite nei seguenti momenti: entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio (baseline), alla fine della terapia di induzione, alla fine della radioterapia, e poi ogni 12 settimane (±7 giorni) durante il periodo di consolidamento/mantenimento e successivamente, fino a progressione oggettiva della malattia o ritiro del paziente dallo studio. La valutazione della risposta oggettiva del tumore sarà categorizzata in base ai criteri di risposta definiti da RECIST 1.1: RC (Risposta Completa), RP (Risposta Parziale), SD (Malattia Stabile) e PD (Malattia Progressiva). La progressione delle lesioni bersaglio (TLs) sarà valutata rispetto al più basso carico tumorale registrato (es., il nadir misurato durante lo studio). In assenza di progressione, lo stato di risposta tumorale (RC, RP, SD) sarà valutato confrontando con le misurazioni tumorali ottenute al baseline prima dell'inizio del trattamento dello studio. RC, RP e SD devono essere confermate almeno 4 settimane dopo la valutazione di follow-up come definito nel calendario dello studio.

Campioni di sangue e urine per biochimica clinica, ematologia, test di funzionalità coagulativa e analisi delle urine saranno raccolti nei momenti indicati nel calendario dello studio. Lo sperimentatore può decidere di raccogliere ulteriori campioni di sicurezza basandosi sulla pratica clinica di routine e sulle indicazioni. La data, l'ora e i risultati (valori del test, unità e intervalli di riferimento) di tutti i campioni raccolti saranno registrati nei corrispondenti moduli di segnalazione dei casi (CRF).

Endpoints:

Primary Endpoint: Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS), definita come il tempo dalla prima dose di firmonertinib alla data della prima progressione di malattia documentata secondo RECIST v1.1 valutata dallo sperimentatore, o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima.

Secondary Endpoints:

PFS all'interno di specifici sottogruppi di mutazioni EGFR non comuni. Sopravvivenza Globale (OS), tassi di OS a 2 e 3 anni. Tasso di Risposta Oggettiva (ORR) e Tasso di Controllo della Malattia (DCR) secondo RECIST v1.1. Durata della Risposta (DoR). Profilo di sicurezza e tollerabilità: Incidenza, gravità (grado CTCAE) e relazione degli eventi avversi (EA), EA gravi (SAE) ed EA che portano a interruzione/modifica della dose.

Tassi di controllo locale/regionale e metastasi a distanza. Modelli di fallimento del trattamento (es., progressione intracranica vs. extracranica).

Statistical Considerations:

Questo è uno studio esplorativo. La dimensione del campione di 15 pazienti valutabili si basa su un disegno a stadio singolo, considerando un tasso di abbandono stimato del 10%. Questo campione è considerato sufficiente per fornire stime preliminari di efficacia e sicurezza in questa rara popolazione di pazienti. Le analisi di efficacia saranno eseguite sul Set di Analisi Completo (FAS), che include tutti i pazienti arruolati che ricevono almeno una dose di firmonertinib. Le analisi di sicurezza saranno eseguite sul Set di Analisi di Sicurezza (SAF), che include tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del farmaco in studio.

PFS e OS saranno stimati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, con tempi mediani e corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI) riportati. Le curve di sopravvivenza saranno presentate graficamente. ORR, DCR e tassi di incidenza degli EA saranno riassunti con statistiche descrittive (proporzioni e CI al 95%). Non sono previsti test di ipotesi comparativi formali a causa del disegno a braccio singolo; tuttavia, analisi esplorative post-hoc (es., regressione di Cox) possono essere condotte per valutare l'impatto di covariate come il tipo specifico di mutazione sugli esiti.

Data Management and Monitoring:

Moduli di segnalazione dei casi (CRF) saranno utilizzati per la raccolta dati. La verifica dei dati di origine e il monitoraggio in loco saranno condotti in conformità con il piano di monitoraggio dello studio per garantire la qualità dei dati, la conformità al protocollo e la sicurezza del paziente, in linea con le linee guida della Buona Pratica Clinica (GCP) e le normative applicabili.

Ethics and Dissemination:

Il protocollo dello studio, il modulo di consenso informato e altri documenti rilevanti sono stati approvati dal Comitato di Revisione Istituzionale/Comitato Etico del sito principale (Hunan Cancer Hospital). Il consenso informato scritto sarà ottenuto da ciascun partecipante. Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.