Firmonertinib combinado con radioterapia definitiva en adenocarcinoma pulmonar con mutación poco común de EGFR en estadio III no resecable

Antecedentes y fundamento:

El tratamiento estándar para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio III irresecable es la quimiorradioterapia concurrente definitiva seguida de inmunoterapia consolidante con durvalumab. Sin embargo, la eficacia de este enfoque sigue siendo limitada. Para pacientes con mutaciones EGFR, el beneficio de la inmunoterapia es modesto, lo que subraya la necesidad de estrategias alternativas. Aunque el EGFR-TKI de tercera generación firmonertinib se ha convertido en un tratamiento de primera línea estándar para el CPNM avanzado con mutaciones EGFR comunes (deleciones del exón 19 y L858R), los pacientes con mutaciones EGFR poco comunes (por ejemplo, G719X, S768I, L861Q y varias mutaciones de inserción del exón 20) representan una población heterogénea y poco estudiada. Para la mayoría de estas mutaciones poco comunes, actualmente no existe una terapia dirigida aprobada en el contexto del CPNM en estadio III irresecable.

Firmonertinib es un EGFR-TKI de tercera generación, novedoso y penetrante en el cerebro, que inhibe de forma selectiva e irreversible tanto las mutaciones sensibilizadoras de EGFR como las de resistencia T790M. Ha demostrado una eficacia significativa y un perfil de seguridad manejable en pacientes con CPNM avanzado con mutación EGFR T790M, y también ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de primera línea de mutaciones EGFR comunes. La evidencia preclínica y clínica sugiere que la combinación de EGFR-TKIs con radioterapia puede producir efectos sinérgicos. La radioterapia induce daño en el ADN y altera el microambiente tumoral, lo que podría mejorar tanto la eficacia local como sistémica de los agentes dirigidos. Esta estrategia de combinación podría ser superior a la terapia secuencial o a la radioterapia sola, especialmente en poblaciones seleccionadas molecularmente. Este estudio tiene como objetivo explorar el potencial de esta combinación de radioterapia dirigida como un nuevo paradigma de tratamiento con intención curativa y que ahorra quimioterapia para pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio III, positivo para mutaciones EGFR poco comunes.

Diseño del estudio y métodos:

Este es un estudio exploratorio, de fase II, de un solo brazo y multicéntrico. Se incluirán aproximadamente 15 pacientes evaluables en los centros participantes de China. El estudio consta de un Período de Selección (hasta 28 días), un Período de Tratamiento Combinado y un Período de Seguimiento.

Selección de participantes:

Criterios clave de inclusión:

1. Adenocarcinoma de pulmón en estadio IIIA-IIIC (8ª edición AJCC) confirmado histológica o citológicamente, considerado irresecable o no apto para resección quirúrgica por un comité multidisciplinario de tumores, y adecuado para radioterapia definitiva.
2. Presencia documentada de una mutación conductora EGFR poco común, detectada por un método validado (por ejemplo, NGS) en un laboratorio central o local certificado. Las mutaciones elegibles incluyen, entre otras: G719X, S768I, L861Q e inserciones del exón 20 (excluyendo T790M del exón 20). Las mutaciones clásicas (ex19del, L858R) y T790M están explícitamente excluidas.
3. Sin tratamiento sistémico previo contra el cáncer o radioterapia torácica para CPNM en estadio III. Se permite cirugía previa para enfermedad en estadio temprano si se completó hace más de 5 años.
4. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1, no irradiada previamente.
5. Edad 18-75 años; Estado funcional ECOG de 0 o 1; esperanza de vida ≥12 semanas.
6. Función adecuada de órganos y médula ósea.
7. Para pacientes con infección crónica por VHB, el ADN del VHB debe ser <500 UI/mL con terapia antiviral en curso. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC deben haber completado el tratamiento curativo o tener ARN del VHC indetectable.

Criterios clave de exclusión:

1. Histología mixta de células pequeñas y no pequeñas.
2. Evidencia de enfermedad metastásica a distancia (M1).
3. Ubicación y/o extensión del tumor que impida la administración segura de radioterapia definitiva según el protocolo.
4. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos o neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa.
5. Infección activa no controlada, enfermedad cardiovascular significativa u otras enfermedades sistémicas graves.
6. Infección activa por VIH o hepatitis B/C no tratada/activa (como se definió anteriormente).
7. Cualquier otra malignidad en los últimos 5 años (excepto carcinoma in situ, cáncer de piel basocelular/escamoso adecuadamente tratado).
8. Hipersensibilidad conocida a firmonertinib o sus excipientes.
9. Embarazo o lactancia.

Intervenciones:

Firmonertinib:

Administración oral a una dosis de 160 mg una vez al día. El tratamiento se continuará diariamente hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o se cumpla cualquier otro criterio para la discontinuación del tratamiento.

Radioterapia definitiva:

Se empleará radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o terapia de arco modulado volumétrico (VMAT). La dosis prescrita es de 60 Gy administrados en 30 fracciones (2 Gy por fracción), administrados 5 días a la semana durante 6 semanas. Se seguirán estrictamente las restricciones de dosis para órganos en riesgo (por ejemplo, pulmones, corazón, esófago, médula espinal) de acuerdo con las pautas estándar. La planificación y administración de la radioterapia deben revisarse y aprobarse de acuerdo con los protocolos de garantía de calidad institucionales.

Evaluaciones y cronogramas:

Las evaluaciones de imagen del tórax y el abdomen mediante TC o ecografía se realizarán en los siguientes momentos: dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio (línea base), al final de la terapia de inducción, al final de la radioterapia, y luego cada 12 semanas (±7 días) durante el período de consolidación/mantenimiento y posteriormente, hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la retirada del paciente del estudio. La evaluación de la respuesta objetiva del tumor se categorizará según los criterios de respuesta definidos por RECIST 1.1: RC (Respuesta Completa), RP (Respuesta Parcial), ED (Enfermedad Estable) y EP (Enfermedad Progresiva). La progresión de las lesiones diana (LD) se evaluará en comparación con la menor carga tumoral registrada (por ejemplo, el nadir medido durante el estudio). En ausencia de progresión, el estado de respuesta tumoral (RC, RP, ED) se evaluará mediante comparación con las mediciones tumorales obtenidas en la línea base antes del inicio del tratamiento del estudio. RC, RP y ED deben confirmarse al menos 4 semanas después de la evaluación de seguimiento según se define en el calendario del estudio.

Se recolectarán muestras de sangre y orina para pruebas de bioquímica clínica, hematología, función de coagulación y análisis de orina en los momentos indicados en el calendario del estudio. El investigador puede decidir recolectar muestras de seguridad adicionales según la práctica clínica rutinaria y las indicaciones. La fecha, hora y resultados (valores de la prueba, unidades y rangos de referencia) de todas las muestras recolectadas se registrarán en los formularios de reporte de casos (FRC) correspondientes.

Puntos finales:

Punto final primario: Supervivencia Libre de Progresión (SLP), definida como el tiempo desde la primera dosis de firmonertinib hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad según RECIST v1.1 por evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

Puntos finales secundarios:

SLP dentro de subgrupos específicos de mutaciones EGFR poco comunes. Supervivencia Global (SG), tasas de SG a 2 y 3 años. Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) y Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) según RECIST v1.1. Duración de la Respuesta (DdR). Perfil de seguridad y tolerabilidad: Incidencia, gravedad (grado CTCAE) y relación de EA, EA graves (EAG) y EA que conduzcan a discontinuación/modificación de la dosis.

Tasas de control local/regional y metástasis a distancia. Patrones de fracaso del tratamiento (por ejemplo, progresión intracraneal vs. extracraneal).

Consideraciones estadísticas:

Este es un estudio exploratorio. El tamaño de muestra de 15 pacientes evaluables se basa en un diseño de una sola etapa, considerando una tasa estimada de abandono del 10%. Esta muestra se considera suficiente para proporcionar estimaciones preliminares de eficacia y seguridad en esta rara población de pacientes. Los análisis de eficacia se realizarán en el Conjunto de Análisis Completo (CAC), que incluye a todos los pacientes inscritos que reciben al menos una dosis de firmonertinib. Los análisis de seguridad se realizarán en el Conjunto de Análisis de Seguridad (CAS), que incluye a todos los pacientes que reciben al menos una dosis del fármaco del estudio.

La SLP y la SG se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier, reportándose los tiempos medianos y los intervalos de confianza (IC) del 95% correspondientes. Las curvas de supervivencia se presentarán gráficamente. La TRO, la TCE y las tasas de incidencia de EA se resumirán con estadísticas descriptivas (proporciones e IC del 95%). No se planean pruebas de hipótesis comparativas formales debido al diseño de un solo brazo; sin embargo, se pueden realizar análisis exploratorios post-hoc (por ejemplo, regresión de Cox) para evaluar el impacto de covariables como el tipo de mutación específica en los resultados.

Gestión y monitorización de datos:

Se utilizarán formularios de reporte de casos (FRC) para la recolección de datos. La verificación de datos de origen y la monitorización en sitio se llevarán a cabo de acuerdo con el plan de monitorización del estudio para garantizar la calidad de los datos, el cumplimiento del protocolo y la seguridad del paciente, en cumplimiento de las pautas de Buena Práctica Clínica (BPC) y las regulaciones aplicables.

Ética y divulgación:

El protocolo del estudio, el formulario de consentimiento informado y otros documentos relevantes han sido aprobados por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética del sitio principal (Hospital del Cáncer de Hunan). Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.