Firmonertinib Combiné Avec Radiothérapie Définitive dans l'Adénocarcinome Pulmonaire de Stade III Non Résécable Avec Mutation EGFR Non Courante
Essai clinique de phase II, multicentrique, à un seul bras, du firmonertinib en association avec la radiothérapie définitive pour les patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire de stade III non résécable porteur de mutations rares positives du gène EGFR
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contexte et justification :
Le traitement standard pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade III non résécable est une chimioradiothérapie concomitante définitive suivie d'une immunothérapie de consolidation par durvalumab. Cependant, l'efficacité de cette approche reste limitée. Pour les patients porteurs d'une mutation de l'EGFR, le bénéfice de l'immunothérapie est modeste, soulignant la nécessité de stratégies alternatives. Bien que l'EGFR-TKI de troisième génération firmonertinib soit devenu un traitement de première ligne standard pour le CPNPC avancé porteur de mutations courantes de l'EGFR (délétions de l'exon 19 et L858R), les patients présentant des mutations rares de l'EGFR (par exemple, G719X, S768I, L861Q et diverses mutations d'insertion de l'exon 20) représentent une population hétérogène et peu étudiée. Pour la plupart de ces mutations rares, il n'existe actuellement aucun traitement ciblé approuvé dans le cadre du CPNPC de stade III non résécable.
Le firmonertinib est un nouvel EGFR-TKI de troisième génération pénétrant dans le cerveau, qui inhibe de manière sélective et irréversible les mutations de sensibilisation de l'EGFR et la mutation de résistance T790M. Il a démontré une efficacité significative et un profil de sécurité acceptable chez les patients atteints de CPNPC avancé avec mutation EGFR T790M, et a également montré des résultats prometteurs dans le traitement de première ligne des mutations courantes de l'EGFR. Des preuves précliniques et cliniques suggèrent que la combinaison d'EGFR-TKI avec la radiothérapie peut produire des effets synergiques. La radiothérapie induit des dommages à l'ADN et modifie le microenvironnement tumoral, ce qui pourrait améliorer l'efficacité locale et systémique des agents ciblés. Cette stratégie de combinaison pourrait être supérieure à une thérapie séquentielle ou à la radiothérapie seule, en particulier dans des populations sélectionnées sur le plan moléculaire. Cette étude vise à explorer le potentiel de cette combinaison ciblée-radiothérapie en tant que nouveau paradigme de traitement à visée curative, épargnant la chimiothérapie, pour les patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire de stade III, positif pour une mutation rare de l'EGFR.
Conception et méthodes de l'étude :
Il s'agit d'une étude exploratoire de phase II, monobras, multicentrique. Environ 15 patients évaluables seront inclus dans les sites participants en Chine. L'étude comprend une période de sélection (jusqu'à 28 jours), une période de traitement combiné et une période de suivi.
Sélection des participants :
Critères d'inclusion principaux :
- Adénocarcinome pulmonaire de stade IIIA-IIIC (8e édition AJCC) confirmé histologiquement ou cytologiquement, jugé non résécable ou non accessible à une résection chirurgicale par un comité multidisciplinaire de tumeurs, et adapté à une radiothérapie définitive.
- Présence documentée d'une mutation rare motrice de l'EGFR, détectée par une méthode validée (par exemple, NGS) dans un laboratoire central ou local certifié. Les mutations éligibles incluent, sans s'y limiter : G719X, S768I, L861Q et les insertions de l'exon 20 (à l'exclusion de l'exon 20 T790M). Les mutations classiques (ex19del, L858R) et T790M sont explicitement exclues.
- Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur ou radiothérapie thoracique pour le CPNPC de stade III. Une chirurgie antérieure pour une maladie de stade précoce est autorisée si elle a été réalisée il y a plus de 5 ans.
- Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1, non précédemment irradiée.
- Âge de 18 à 75 ans ; état général ECOG de 0 ou 1 ; espérance de vie ≥ 12 semaines.
- Fonction organique et médullaire osseuse adéquate.
- Pour les patients atteints d'une infection chronique par le VHB, l'ADN du VHB doit être < 500 UI/mL avec un traitement antiviral en cours. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC doivent avoir terminé un traitement curatif ou avoir une ARN du VHC indétectable.
Critères d'exclusion principaux :
- Histologie mixte à petites cellules et non à petites cellules.
- Preuve de maladie métastatique à distance (M1).
- Localisation et/ou étendue de la tumeur empêchant l'administration sûre d'une radiothérapie définitive selon le protocole.
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de MPI induite par un médicament, ou de pneumopathie radique nécessitant un traitement par stéroïdes, ou toute preuve de MPI cliniquement active.
- Infection active non contrôlée, maladie cardiovasculaire significative, ou autres maladies systémiques graves.
- Infection active par le VIH ou hépatite B/C non traitée/active (comme défini ci-dessus).
- Toute autre malignité au cours des 5 dernières années (à l'exception d'un carcinome in situ, d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde adéquatement traité).
- Hypersensibilité connue au firmonertinib ou à ses excipients.
- Grossesse ou allaitement.
Interventions :
Firmonertinib :
Administration orale à une dose de 160 mg une fois par jour. Le traitement sera poursuivi quotidiennement jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement, ou toute autre condition de cessation du traitement.
Radiothérapie définitive :
Une radiothérapie avec modulation d'intensité (RCMI) ou une radiothérapie volumétrique modulée en arc (VMAT) sera utilisée. La dose prescrite est de 60 Gy délivrés en 30 fractions (2 Gy par fraction), administrés 5 jours par semaine pendant 6 semaines. Les contraintes de dose pour les organes à risque (par exemple, poumons, cœur, œsophage, moelle épinière) seront strictement respectées selon les directives standard. La planification et la délivrance de la radiothérapie doivent être revues et approuvées conformément aux protocoles d'assurance qualité institutionnels.
Évaluations et calendriers :
Les évaluations d'imagerie du thorax et de l'abdomen par scanner ou échographie seront réalisées aux moments suivants : dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude (ligne de base), à la fin du traitement d'induction, à la fin de la radiothérapie, puis toutes les 12 semaines (± 7 jours) pendant la période de consolidation/maintien et par la suite, jusqu'à progression objective de la maladie ou retrait du patient de l'étude. L'évaluation de la réponse tumorale objective sera catégorisée sur la base des critères de réponse définis par RECIST 1.1 : RC (Réponse complète), RP (Réponse partielle), MP (Maladie stable) et PP (Maladie progressive). La progression des lésions cibles (LC) sera évaluée par rapport à la plus petite charge tumorale enregistrée (par exemple, le nadir mesuré pendant l'étude). En l'absence de progression, le statut de réponse tumorale (RC, RP, MP) sera évalué par comparaison avec les mesures tumorales obtenues à la ligne de base avant le début du traitement de l'étude. RC, RP et MP doivent être confirmés au moins 4 semaines après l'évaluation de suivi définie dans le calendrier de l'étude.
Des échantillons de sang et d'urine pour les tests de biochimie clinique, d'hématologie, de fonction de coagulation et d'analyse d'urine seront collectés aux moments indiqués dans le calendrier de l'étude. L'investigateur peut décider de collecter des échantillons de sécurité supplémentaires sur la base de la pratique clinique courante et des indications. La date, l'heure et les résultats (valeurs des tests, unités et plages de référence) de tous les échantillons collectés seront enregistrés dans les formulaires de rapport de cas (FRC) correspondants.
Critères d'évaluation :
Critère d'évaluation principal : Survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la première dose de firmonertinib et la date de la première progression documentée de la maladie selon RECIST v1.1 par évaluation de l'investigateur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
Critères d'évaluation secondaires :
SSP dans des sous-groupes spécifiques de mutations rares de l'EGFR. Survie globale (SG), taux de SG à 2 ans et 3 ans. Taux de réponse objective (TRO) et taux de contrôle de la maladie (TCM) selon RECIST v1.1. Durée de la réponse (DdR). Profil de sécurité et de tolérance : Incidence, gravité (grade CTCAE) et relation des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des EI entraînant une interruption/modification de dose.
Taux de contrôle local/régional et de métastases à distance. Modèles d'échec du traitement (par exemple, progression intracrânienne vs extracrânienne).
Considérations statistiques :
Il s'agit d'une étude exploratoire. La taille d'échantillon de 15 patients évaluables est basée sur un plan monostade, tenant compte d'un taux d'abandon estimé à 10 %. Cet échantillon est considéré comme suffisant pour fournir des estimations préliminaires de l'efficacité et de la sécurité dans cette population rare de patients. Les analyses d'efficacité seront réalisées sur l'ensemble complet d'analyse (FAS), qui inclut tous les patients inclus ayant reçu au moins une dose de firmonertinib. Les analyses de sécurité seront réalisées sur l'ensemble d'analyse de sécurité (SAF), qui inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude.
La SSP et la SG seront estimées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, avec les temps médians et les intervalles de confiance (IC) à 95 % correspondants rapportés. Les courbes de survie seront présentées graphiquement. Le TRO, le TCM et les taux d'incidence des EI seront résumés par des statistiques descriptives (proportions et IC à 95 %). Aucun test d'hypothèse comparative formel n'est prévu en raison du plan monobras ; cependant, des analyses exploratoires post-hoc (par exemple, régression de Cox) peuvent être menées pour évaluer l'impact de covariables comme le type de mutation spécifique sur les résultats.
Gestion et surveillance des données :
Des formulaires de rapport de cas (FRC) seront utilisés pour la collecte des données. La vérification des données sources et la surveillance sur site seront effectuées conformément au plan de surveillance de l'étude pour assurer la qualité des données, le respect du protocole et la sécurité des patients, en accord avec les lignes directrices de Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et les réglementations applicables.
Éthique et diffusion :
Le protocole de l'étude, le formulaire de consentement éclairé et d'autres documents pertinents ont été approuvés par le comité d'examen institutionnel/comité d'éthique du site principal (Hunan Cancer Hospital). Un consentement éclairé écrit sera obtenu de chaque participant. L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Huai Liu
- Numéro de téléphone: 0731-89762321
- E-mail: liuhuai@hnca.org.cn
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Xingxiang Pu
- Numéro de téléphone: 0731-89762300
- E-mail: puxingxiang@hnca.org.cn
Lieux d'étude
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Hunan
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Changsha, Hunan, Chine, 410013
- Recrutement
- Hunan Cancer Hospital
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Contact:
- Huai Liu
- Numéro de téléphone: 0731-89762321
- E-mail: liuhuai@hnca.org.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude ;
- Âge de 18 à 75 ans ;
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1 sans détérioration dans les 2 semaines précédant l'inclusion, et une espérance de vie ≥ 12 semaines ;
- Cancer du poumon non à petites cellules non squameux confirmé histologiquement ou cytologiquement ;
- Évalué comme ayant un cancer du poumon non à petites cellules non squameux localement avancé non résécable ou inopérable, adapté à une radiothérapie définitive (stade III selon la classification TNM de la 9e édition de l'AJCC) ;
- Présence de mutations EGFR rares (excluant 19del, L858R, T790M) confirmée par test génétique dans un hôpital de niveau tertiaire A ; les types spécifiques sont détaillés dans l'annexe 11 ;
- Aucun traitement systémique antitumoral ou radiothérapie antérieur pour le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé avant la première dose du médicament de l'étude, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, la thérapie ciblée, l'immunothérapie ou la thérapie par médicament expérimental ;
- Au moins une lésion mesurable avec précision selon RECIST 1.1, qui n'a pas été préalablement irradiée et n'a pas été biopsiée pendant la période de dépistage. Si un sujet n'a qu'une seule lésion mesurable, une biopsie de cette lésion est autorisée, à condition que l'imagerie de base soit réalisée au moins 14 jours après la biopsie ;
Les sujets féminins doivent utiliser une contraception hautement efficace (voir restrictions) pendant au moins 2 semaines avant la première dose, avoir un test de grossesse négatif, ne pas allaiter au moment du début du traitement, OU doivent répondre à au moins un des critères suivants lors du dépistage pour démontrer l'absence de potentiel de procréation ;
- Post-ménopausée, définie comme un âge supérieur à 50 ans et une aménorrhée pendant au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ;
- Pour les femmes de 50 ans ou moins, aménorrhée de 12 mois ou plus après l'arrêt d'un traitement hormonal exogène et des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique de l'institution ;
- Stérilisation chirurgicale irréversible documentée par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais excluant la ligature des trompes ;
- Les sujets masculins doivent être disposés à utiliser une contraception par barrière ;
- Capacité à se conformer au protocole d'étude et aux procédures de suivi, et capable de prendre des médicaments par voie orale
Critères d'exclusion :
- Le type pathologique est un carcinome pulmonaire épidermoïde ou un cancer du poumon à petites cellules ;
- Antécédents connus d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du firmonertinib, ou aux médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire au médicament à l'étude ;
- Présence confirmée de la délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou de la mutation L858R de l'exon 21 ;
- Présence de maladie métastatique, ou évalué comme inadapté à une radiothérapie définitive ; ou incapable de subir une radiothérapie définitive en raison d'un volume tumoral important entraînant des doses de rayonnement sur les tissus normaux dépassant les contraintes de dose ;
- Cancer du poumon non à petites cellules impliquant le sillon supérieur, carcinome neuroendocrine à grandes cellules (LCNEC) ou tumeur sarcomatoïde ;
Avant la première dose du médicament de l'étude, patients ayant reçu l'un des traitements suivants ;
- Toute thérapie antérieure par EGFR-TKI ;
- Patients ayant reçu une thérapie par infusion intrapleurale ; ces patients peuvent être inclus uniquement après que l'épanchement pleural ait été stable pendant 28 jours ou plus ;
- Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (en Chine, la chirurgie majeure est définie selon les chirurgies de niveau 3 et 4 spécifiées dans les « Mesures administratives pour l'application clinique des technologies médicales » mises en œuvre le 1er mai 2009 ; voir l'annexe 5 pour plus de détails) ;
- Traitement par inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première dose, ou patients nécessitant une utilisation continue de ces médicaments pendant la période d'étude (voir l'annexe 6 pour la liste des médicaments) ;
- Traitement par médecine traditionnelle chinoise ou médicament chinois breveté pour des indications antitumorales dans les 7 jours précédant la première dose, ou patients nécessitant une utilisation continue de ces médicaments pendant la période d'étude ;
- Utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc ou pouvant induire une torsade de pointes, et nécessitant une administration continue pendant la période d'étude (voir l'annexe 8 pour la liste des médicaments) ;
- Arrêt d'autres médicaments expérimentaux moins de 5 demi-vies ou 2 mois (selon la plus longue période) avant la première dose ;
- Les toxicités d'un traitement antitumoral antérieur ne se sont pas résorbées à ≤ grade 1 CTCAE avant la première dose du médicament de l'étude (sauf alopécie ou neuropathie périphérique induite par chimiothérapie ≤ grade 2 CTCAE) ;
- Patients présentant un épanchement pleural instable ;
- Antécédents de, ou diagnostic d'une autre malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome in situ du col de l'utérus et d'un carcinome canalaire in situ du sein efficacement contrôlés ;
- Maladies digestives actives récentes, telles qu'un ulcère duodénal, une colite ulcéreuse, une iléite, etc. ; perforation intestinale ; fistule intestinale ; ou autres conditions jugées par l'investigateur comme pouvant entraîner des saignements ou une perforation gastro-intestinale ; ou nausées/vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le médicament de l'étude, ou résection intestinale étendue antérieure qui empêcherait une absorption adéquate du firmonertinib ;
- Preuve de toute maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris hypertension non contrôlée, diabète, saignement actif, etc., ce qui, selon le jugement de l'investigateur, n'est pas favorable à la participation du patient à l'étude ou peut compromettre la conformité au protocole ; ou infection active incluant l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (incluant tout patient recevant un traitement intraveineux pour infection ; l'infection active par l'hépatite B inclut au minimum tous les patients sérologiquement positifs pour l'AgHBs avec ADN du VHB > 1000 copies/mL) ;
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), d'ILD induite par un médicament, d'antécédents de pneumonite radique nécessitant un traitement par stéroïdes, ou toute preuve d'ILD active ;
- Toute preuve connue de lésions/dommages cornéens ;
Réserve médullaire ou fonction organique inadéquate basée sur des examens dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (sans transfusion ou produits sanguins, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ou autres stimulateurs hématopoïétiques dans les 2 semaines précédant les tests) ;
- Numération absolue des neutrophiles < 1,5 × 10^9/L ; Numération plaquettaire < 100 × 10^9/L ; Hémoglobine < 90 g/L ;
- Alanine aminotransférase > 2,5 × LSN ; Aspartate aminotransférase > 2,5 × LSN ; Bilirubine totale > 1,5 × LSN, ou pour les patients avec métastases hépatiques, AST et/ou ALT > 5 × LSN ;
- Créatinine sérique > 1,5 × LSN, OU Clairance de la créatinine < 50 mL/min (mesurée ou calculée en utilisant la formule de Cockcroft et Gault, voir l'annexe 2) ;
- Rapport international normalisé > 1,5, ET Temps de céphaline activé > 1,5 × LSN ;
L'un des critères cardiaques suivants ;
- Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG consécutifs, calculé en utilisant la formule de Fridericia ;
- Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos dans les 28 jours précédant la première dose, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré et du deuxième degré ;
- Évaluation de la fonction cardiaque dans les 28 jours précédant la première dose : Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ; antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine sévère/instable, ou de pontage aorto-coronarien au cours des 6 derniers mois ; ou insuffisance cardiaque ≥ classe 2 NYHA ;
- Grossesse ou allaitement ;
- Patients jugés par l'investigateur comme inéligibles pour l'étude, tels que ceux peu susceptibles de se conformer au protocole d'étude, aux procédures et aux exigences ; ou toute autre circonstance justifiant une exclusion selon la discrétion de l'investigateur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Firmonertinib combined with definitive radiotherapy
Patients in this arm will receive a combined regimen of Firmonertinib targeted therapy and definitive radiotherapy. The treatment consists of three phases:
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Administration orale
Autres noms:
Radiothérapie conformationnelle délivrée à la tumeur primitive et aux ganglions lymphatiques régionaux atteints.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie sans progression
Délai: De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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le temps entre la première dose du traitement à l'étude (ou le début du traitement dans les essais à un seul bras) et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon celui qui survient en premier.
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De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de réponse objective
Délai: De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Taux de réponse objective évalué par l'investigateur (réponse complète + réponse partielle) selon RECIST v1.1
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De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Taux de contrôle de la maladie
Délai: De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Taux de réponse objective évalué par l'investigateur (réponse complète + réponse partielle) selon RECIST v1.1
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De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Survie sans progression par type de mutation
Délai: Du recrutement jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Temps évalué par l'investigateur (selon RECIST v1.1) entre le premier traitement de l'étude et la progression objective de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause, par type de mutation
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Du recrutement jusqu'à 30 mois après la fin du traitement
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Survie globale
Délai: De l'inclusion jusqu'à 60 mois après la fin du traitement
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Temps évalué par l'investigateur entre la première dose du traitement de l'étude et le décès, quelle qu'en soit la cause
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De l'inclusion jusqu'à 60 mois après la fin du traitement
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EA
Délai: De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement, toutes les 12 semaines
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Évalué par l'investigateur selon CTCAE 5.0
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De l'inclusion jusqu'à 30 mois après la fin du traitement, toutes les 12 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Huai Liu, M.Med., Hunan Cancer Hospital
- Chercheur principal: Xingxiang Pu, M.D., Hunan Cancer Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IIT172
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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