Фирмонертиниб в комбинации с лучевой терапией при III стадии нерезектабельной аденокарциномы легкого с редкими мутациями EGFR

Обоснование и предпосылки:

Стандартным лечением для пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии является радикальная химиолучевая терапия с последующей консолидирующей иммунотерапией дурвалумабом. Однако эффективность этого подхода остается ограниченной. Для пациентов с мутацией EGFR польза иммунотерапии незначительна, что подчеркивает необходимость альтернативных стратегий. Хотя EGFR-TKI третьего поколения фирмонертиниб стал стандартной терапией первой линии для распространенного НМРЛ с распространенными мутациями EGFR (делеции экзона 19 и L858R), пациенты с редкими мутациями EGFR (например, G719X, S768I, L861Q и различные инсерции экзона 20) представляют собой гетерогенную и недостаточно изученную популяцию. Для большинства этих редких мутаций в настоящее время не существует одобренной таргетной терапии в условиях нерезектабельного НМРЛ III стадии.

Фирмонертиниб — новый, проникающий через гематоэнцефалический барьер EGFR-TKI третьего поколения, который селективно и необратимо ингибирует как сенсибилизирующие мутации EGFR, так и мутации резистентности T790M. Он продемонстрировал значительную эффективность и приемлемый профиль безопасности у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR T790M, а также показал многообещающие результаты при лечении первой линии распространенных мутаций EGFR. Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что комбинация EGFR-TKI с лучевой терапией может давать синергетический эффект. Лучевая терапия вызывает повреждение ДНК и изменяет микроокружение опухоли, потенциально усиливая как локальную, так и системную эффективность таргетных препаратов. Эта комбинированная стратегия может быть превосходнее по сравнению с последовательной терапией или только лучевой терапией, особенно в молекулярно отобранных популяциях. Это исследование направлено на изучение потенциала этой комбинации таргетной и лучевой терапии в качестве новой, не требующей химиотерапии, лечебной парадигмы для пациентов с аденокарциномой легкого III стадии с редкими мутациями EGFR.

Дизайн и методы исследования:

Это исследование II фазы, разведывательное, однорукавное, многоцентровое. Примерно 15 пациентов, подлежащих оценке, будут включены в участвующих центрах Китая. Исследование состоит из периода скрининга (до 28 дней), периода комбинированного лечения и периода наблюдения.

Отбор участников:

Ключевые критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома легкого стадии IIIA-IIIC (классификация AJCC 8-го издания), признанная нерезектабельной или непригодной для хирургической резекции многопрофильным онкологическим советом и подходящая для радикальной лучевой терапии.
2. Документированное наличие редкой драйверной мутации EGFR, обнаруженной валидированным методом (например, NGS) в центральной или сертифицированной локальной лаборатории. Подходящие мутации включают, но не ограничиваются: G719X, S768I, L861Q и инсерции экзона 20 (исключая экзон 20 T790M). Классические мутации (ex19del, L858R) и T790M явно исключены.
3. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии или лучевой терапии грудной клетки по поводу НМРЛ III стадии. Предыдущая операция по поводу ранней стадии заболевания разрешена, если она была выполнена более 5 лет назад.
4. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1, ранее не подвергавшееся облучению.
5. Возраст 18–75 лет; статус по шкале ECOG 0 или 1; ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
6. Адекватная функция органов и костного мозга.
7. Для пациентов с хронической инфекцией HBV уровень ДНК HBV должен быть <500 МЕ/мл при продолжающейся противовирусной терапии. Пациенты с инфекцией HCV в анамнезе должны завершить лечение или иметь неопределяемый уровень РНК HCV.

Ключевые критерии исключения:

1. Смешанная гистология мелкоклеточного и немелкоклеточного рака.
2. Признаки отдаленного метастатического заболевания (M1).
3. Расположение и/или распространенность опухоли, не позволяющие безопасно провести радикальную лучевую терапию в соответствии с протоколом.
4. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе, лекарственное ИЗЛ или лучевой пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активного ИЗЛ.
5. Неконтролируемая активная инфекция, значительное сердечно-сосудистое заболевание или другие тяжелые системные заболевания.
6. Активная инфекция ВИЧ или нелеченный/активный гепатит B/C (как определено выше).
7. Любая другая злокачественная опухоль в течение последних 5 лет (за исключением адекватно леченного рака in situ, базальноклеточного/плоскоклеточного рака кожи).
8. Известная гиперчувствительность к фирмонертинибу или его вспомогательным веществам.
9. Беременность или лактация.

Вмешательства:

Фирмонертиниб:

Пероральный прием в дозе 160 мг один раз в день. Лечение будет продолжаться ежедневно до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или выполнения любых других критериев прекращения лечения.

Радикальная лучевая терапия:

Будет применяться интенсифицированная модулированная лучевая терапия (IMRT) или объемно-модулированная дуговая терапия (VMAT). Назначаемая доза составляет 60 Гр, доставляемая в 30 фракциях (по 2 Гр на фракцию), проводимых 5 дней в неделю в течение 6 недель. Ограничения дозы для органов риска (например, легкие, сердце, пищевод, спинной мозг) будут строго соблюдаться в соответствии со стандартными рекомендациями. Планирование и проведение лучевой терапии должны быть рассмотрены и одобрены в соответствии с институциональными протоколами контроля качества.

Оценки и временные рамки:

Визуализационные оценки грудной клетки и брюшной полости с помощью КТ или УЗИ будут проводиться в следующие моменты времени: в течение 28 дней до начала исследования (базовый уровень), в конце индукционной терапии, в конце лучевой терапии, а затем каждые 12 недель (±7 дней) в период консолидации/поддерживающей терапии и далее, до объективного прогрессирования заболевания или выхода пациента из исследования. Оценка объективного ответа опухоли будет классифицироваться на основе критериев ответа, определенных RECIST 1.1: ПО (полный ответ), ЧО (частичный ответ), СТ (стабильное заболевание) и ПЗ (прогрессирующее заболевание). Прогрессирование целевых поражений (TL) будет оцениваться по сравнению с наименьшей зарегистрированной опухолевой нагрузкой (например, надир, измеренный во время исследования). При отсутствии прогрессирования статус опухолевого ответа (ПО, ЧО, СТ) будет оцениваться путем сравнения с измерениями опухоли, полученными на исходном уровне до начала исследования. ПО, ЧО и СТ должны быть подтверждены как минимум через 4 недели после контрольной оценки, как определено в расписании исследования.

Образцы крови и мочи для клинической биохимии, гематологии, тестов на свертываемость и анализа мочи будут собираться в указанные в расписании исследования моменты времени. Исследователь может принять решение о сборе дополнительных образцов для оценки безопасности на основе обычной клинической практики и показаний. Дата, время и результаты (значения тестов, единицы измерения и референсные диапазоны) всех собранных образцов будут зарегистрированы в соответствующих картах наблюдения (CRF).

Конечные точки:

Первичная конечная точка: Беспрогрессивная выживаемость (PFS), определяемая как время от первой дозы фирмонертиниба до даты первого документированного прогрессирования заболевания по RECIST v1.1 по оценке исследователя или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше.

Вторичные конечные точки:

PFS в определенных подгруппах с редкими мутациями EGFR. Общая выживаемость (OS), 2-летние и 3-летние показатели OS. Частота объективного ответа (ORR) и частота контроля заболевания (DCR) по RECIST v1.1. Длительность ответа (DoR). Профиль безопасности и переносимости: частота, тяжесть (степень по CTCAE) и связь нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ (СНЯ) и НЯ, приводящих к прекращению/изменению дозы.

Показатели локорегионарного контроля и отдаленных метастазов. Паттерны неудачи лечения (например, внутричерепное vs. внечерепное прогрессирование).

Статистические соображения:

Это разведывательное исследование. Размер выборки из 15 пациентов, подлежащих оценке, основан на одноэтапном дизайне с учетом предполагаемого уровня отсева 10%. Эта выборка считается достаточной для получения предварительных оценок эффективности и безопасности в этой редкой популяции пациентов. Анализы эффективности будут проводиться на полном аналитическом наборе (FAS), который включает всех включенных пациентов, получивших хотя бы одну дозу фирмонертиниба. Анализы безопасности будут проводиться на аналитическом наборе безопасности (SAF), который включает всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

PFS и OS будут оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера, с указанием медианных времен и соответствующих 95% доверительных интервалов (ДИ). Кривые выживаемости будут представлены графически. ORR, DCR и частоты НЯ будут суммированы с помощью описательной статистики (пропорции и 95% ДИ). Формальное сравнительное тестирование гипотез не планируется из-за однорукавного дизайна; однако могут проводиться постфактум разведывательные анализы (например, регрессия Кокса) для оценки влияния ковариат, таких как тип конкретной мутации, на исходы.

Управление данными и мониторинг:

Для сбора данных будут использоваться карты наблюдения (CRF). Проверка исходных данных и мониторинг на местах будут проводиться в соответствии с планом мониторинга исследования для обеспечения качества данных, соблюдения протокола и безопасности пациентов в соответствии с рекомендациями Надлежащей клинической практики (GCP) и применимыми нормативными актами.

Этика и распространение:

Протокол исследования, форма информированного согласия и другие соответствующие документы были одобрены институциональным наблюдательным советом/этическим комитетом ведущего центра (Хунаньский онкологический госпиталь). От каждого участника будет получено письменное информированное согласие. Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией.