Firmonertinib Combinado Com Radioterapia Definitiva em Adenocarcinoma Pulmonar de Estádio III Não Ressecável com Mutação EGFR Não Comum

Enquadramento e Racional:

O tratamento padrão para doentes com carcinoma pulmonar de não-pequenas células (CPNPC) em estadio III irressecável é quimiorradioterapia concorrente definitiva seguida de imunoterapia de consolidação com durvalumab. No entanto, a eficácia desta abordagem permanece limitada. Para doentes com mutação EGFR, o benefício da imunoterapia é modesto, destacando a necessidade de estratégias alternativas. Embora o firmonertinib, um EGFR-TKI de terceira geração, tenha-se tornado uma terapia de primeira linha padrão para CPNPC avançado com mutações comuns de EGFR (deleções do exão 19 e L858R), os doentes com mutações incomuns de EGFR (por exemplo, G719X, S768I, L861Q e várias mutações de inserção do exão 20) representam uma população heterogénea e pouco estudada. Para a maioria destas mutações incomuns, atualmente não existe terapia dirigida aprovada no contexto do CPNPC em estadio III irressecável.

O firmonertinib é um EGFR-TKI de terceira geração, novo e com penetração cerebral, que inibe seletiva e irreversivelmente tanto as mutações sensibilizadoras de EGFR como as de resistência T790M. Demonstrou eficácia significativa e um perfil de segurança manejável em doentes com CPNPC avançado com mutação EGFR T790M, e também mostrou resultados promissores no tratamento de primeira linha de mutações comuns de EGFR. Evidências pré-clínicas e clínicas sugerem que a combinação de EGFR-TKIs com radioterapia pode produzir efeitos sinérgicos. A radioterapia induz danos no ADN e altera o microambiente tumoral, potencialmente aumentando tanto a eficácia local como sistémica dos agentes dirigidos. Esta estratégia de combinação poderá ser superior à terapia sequencial ou à radioterapia isolada, particularmente em populações selecionadas molecularmente. Este estudo visa explorar o potencial desta combinação de terapia dirigida e radioterapia como um novo paradigma de tratamento com intenção curativa e que poupa quimioterapia, para doentes com adenocarcinoma pulmonar em estadio III, positivo para mutação incomum de EGFR.

Desenho e Métodos do Estudo:

Este é um estudo exploratório, de fase II, de braço único e multicêntrico. Aproximadamente 15 doentes avaliáveis serão recrutados nos centros participantes na China. O estudo consiste num Período de Rastreio (até 28 dias), num Período de Tratamento Combinado e num Período de Seguimento.

Seleção dos Participantes:

Critérios de Inclusão Principais:

1. Adenocarcinoma pulmonar em estadio IIIA-IIIC (8.ª edição da AJCC) confirmado histológica ou citologicamente, considerado irressecável ou não passível de ressecção cirúrgica por uma comissão multidisciplinar de tumores, e adequado para radioterapia definitiva.
2. Presença documentada de uma mutação condutora incomum de EGFR, detetada por um método validado (por exemplo, NGS) num laboratório central ou local certificado. Mutações elegíveis incluem, mas não se limitam a: G719X, S768I, L861Q e inserções do exão 20 (excluindo T790M do exão 20). Mutações clássicas (ex19del, L858R) e T790M são explicitamente excluídas.
3. Nenhuma terapia sistémica prévia contra o cancro ou radioterapia torácica para CPNPC em estadio III. É permitida cirurgia prévia para doença em estadio inicial se concluída há mais de 5 anos.
4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1, não previamente irradiada.
5. Idade entre 18-75 anos; Estado de Performance ECOG de 0 ou 1; expectativa de vida ≥12 semanas.
6. Função orgânica e da medula óssea adequadas.
7. Para doentes com infeção crónica por VHB, o ADN do VHB deve ser <500 IU/mL com terapia antiviral em curso. Doentes com historial de infeção por VHC devem ter completado tratamento curativo ou ter ARN do VHC indetetável.

Critérios de Exclusão Principais:

1. Histologia mista de pequenas células e não-pequenas células.
2. Evidência de doença metastática à distância (M1).
3. Localização e/ou extensão do tumor que impeçam a administração segura de radioterapia definitiva conforme o protocolo.
4. Historial de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por fármacos ou pneumonite por radiação que requeira tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
5. Infeção ativa não controlada, doença cardiovascular significativa ou outras doenças sistémicas graves.
6. Infeção ativa por VIH ou hepatite B/C não tratada/ativa (conforme definido acima).
7. Qualquer outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos (exceto carcinoma in situ adequadamente tratado, cancro de pele basocelular/escamoso).
8. Hipersensibilidade conhecida ao firmonertinib ou aos seus excipientes.
9. Gravidez ou amamentação.

Intervenções:

Firmonertinib:

Administração oral na dose de 160 mg uma vez por dia. O tratamento será continuado diariamente até progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, ou qualquer outro critério para descontinuação do tratamento ser cumprido.

Radioterapia Definitiva:

Será empregue radioterapia de intensidade modulada (IMRT) ou terapia de arco modulado volumétrico (VMAT). A dose prescrita é de 60 Gy administrada em 30 frações (2 Gy por fração), administrada 5 dias por semana ao longo de 6 semanas. Os limites de dose para órgãos em risco (por exemplo, pulmões, coração, esófago, medula espinal) serão estritamente seguidos de acordo com diretrizes padrão. O planeamento e administração da radioterapia devem ser revistos e aprovados de acordo com protocolos de garantia de qualidade institucionais.

Avaliações e Cronogramas:

Avaliações imagiológicas do tórax e abdómen por TC ou ultrassom serão realizadas nos seguintes momentos: dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo (linha de base), no final da terapia de indução, no final da radioterapia, e depois a cada 12 semanas (±7 dias) durante o período de consolidação/manutenção e posteriormente, até progressão objetiva da doença ou retirada do doente do estudo. A avaliação da resposta objetiva do tumor será categorizada com base nos critérios de resposta definidos pelo RECIST 1.1: RC (Resposta Completa), RP (Resposta Parcial), DE (Doença Estável) e DP (Doença Progressiva). A progressão das lesões alvo (LA) será avaliada em relação ao menor volume tumoral registado (por exemplo, o nadir medido durante o estudo). Na ausência de progressão, o estado de resposta tumoral (RC, RP, DE) será avaliado por comparação com as medições tumorais obtidas na linha de base antes do início do tratamento do estudo. RC, RP e DE devem ser confirmados pelo menos 4 semanas após a avaliação de seguimento conforme definido no cronograma do estudo.

Amostras de sangue e urina para bioquímica clínica, hematologia, testes de função de coagulação e urinálise serão recolhidas nos momentos indicados no cronograma do estudo. O investigador pode decidir recolher amostras de segurança adicionais com base na prática clínica de rotina e indicações. A data, hora e resultados (valores dos testes, unidades e intervalos de referência) de todas as amostras recolhidas serão registados nos respetivos formulários de relatório de caso (CRFs).

Endpoints:

Endpoint Primário: Sobrevivência Livre de Progressão (SLP), definida como o tempo desde a primeira dose de firmonertinib até à data da primeira progressão documentada da doença de acordo com o RECIST v1.1 por avaliação do investigador, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.

Endpoints Secundários:

SLP dentro de subgrupos específicos de mutação incomum de EGFR. Sobrevivência Global (SG), taxas de SG a 2 e 3 anos. Taxa de Resposta Objetiva (TRO) e Taxa de Controlo da Doença (TCD) por RECIST v1.1. Duração da Resposta (DR). Perfil de segurança e tolerabilidade: Incidência, gravidade (grau CTCAE) e relação de eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (EAGs) e EAs que levem a descontinuação/modificação da dose. Taxas de controlo local/regional e de metástase à distância. Padrões de falha do tratamento (por exemplo, progressão intracraniana vs. extracraniana).

Considerações Estatísticas:

Este é um estudo exploratório. O tamanho da amostra de 15 doentes avaliáveis baseia-se num desenho de fase única, considerando uma taxa estimada de desistência de 10%. Esta amostra é considerada suficiente para fornecer estimativas preliminares de eficácia e segurança nesta rara população de doentes. As análises de eficácia serão realizadas no Conjunto de Análise Completa (FAS), que inclui todos os doentes recrutados que recebam pelo menos uma dose de firmonertinib. As análises de segurança serão realizadas no Conjunto de Análise de Segurança (SAF), que inclui todos os doentes que recebam pelo menos uma dose do fármaco do estudo.

A SLP e a SG serão estimadas usando o método de Kaplan-Meier, sendo reportados os tempos medianos e os correspondentes intervalos de confiança a 95% (IC). As curvas de sobrevivência serão apresentadas graficamente. A TRO, TCD e as taxas de incidência de EAs serão resumidas com estatísticas descritivas (proporções e IC a 95%). Não está planeado teste de hipóteses comparativo formal devido ao desenho de braço único; no entanto, análises exploratórias post-hoc (por exemplo, regressão de Cox) podem ser conduzidas para avaliar o impacto de covariáveis como o tipo específico de mutação nos resultados.

Gestão e Monitorização de Dados:

Formulários de relatório de caso (CRFs) serão utilizados para recolha de dados. A verificação de dados de origem e a monitorização no local serão conduzidas de acordo com o plano de monitorização do estudo para garantir a qualidade dos dados, o cumprimento do protocolo e a segurança do doente, em conformidade com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (BPC) e regulamentação aplicável.

Ética e Divulgação:

O protocolo do estudo, o formulário de consentimento informado e outros documentos relevantes foram aprovados pela Comissão de Revisão Institucional/Comitê de Ética do centro principal (Hunan Cancer Hospital). O consentimento informado por escrito será obtido de cada participante. O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia.