Firmonertinib kombineret med definitiv stråleterapi ved stadium III ikke-resekabel EGFR sjælden mutant lungeadenokarcinom

Baggrund og Begrundelse:

Standardbehandlingen for patienter med uoperabel stadium III ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) er definitiv samtidig kemoradioterapi efterfulgt af konsoliderende immunterapi med durvalumab. Dog er effektiviteten af denne tilgang stadig begrænset. For EGFR-mutantpatienter er immunterapiens fordel beskeden, hvilket understreger behovet for alternative strategier. Selvom den tredjegenerations EGFR-TKI firmonertinib er blevet en standard første-linje terapi for avanceret NSCLC med almindelige EGFR-mutationer (exon 19-deletioner og L858R), udgør patienter med ualmindelige EGFR-mutationer (f.eks. G719X, S768I, L861Q og forskellige exon 20-insertionsmutationer) en heterogen og underundersøgt population. For de fleste af disse ualmindelige mutationer findes der i øjeblikket ingen godkendt målrettet terapi i sammenhæng med stadium III uoperabel NSCLC.

Firmonertinib er en ny, hjernegennemtrængende tredjegenerations EGFR-TKI, der selektivt og irreversibelt hæmmer både EGFR-sensibiliserende og T790M-resistensmutationer. Den har demonstreret signifikant effektivitet og en håndterbar sikkerhedsprofil hos patienter med EGFR T790M-mutant avanceret NSCLC og har også vist lovende resultater i første-linje behandlingen af almindelige EGFR-mutationer. Præklinisk og klinisk evidens tyder på, at kombination af EGFR-TKI'er med radioterapi kan give synergistiske effekter. Radioterapi inducerer DNA-skade og ændrer tumormikromiljøet, hvilket potentielt forbedrer både lokal og systemisk effektivitet af målrettede midler. Denne kombinationsstrategi kunne være overlegen sekventiel terapi eller radioterapi alene, især i molekylært udvalgte populationer. Dette studie har til formål at udforske potentialet af denne målrettet-radioterapi kombination som en ny, kemoterapi-besparende, kurativt-hensigtsmæssig behandlingsparadigme for patienter med stadium III, EGFR ualmindelig mutation-positiv lungeadenokarcinom.

Studiedesign og Metoder:

Dette er et eksplorativt, fase II, en-armet, multicenterstudie. Omkring 15 evaluerbare patienter vil blive rekrutteret på deltagende centre i Kina. Studiet består af en Screeningsperiode (op til 28 dage), en Kombinationsbehandlingsperiode og en Opfølgningsperiode.

Deltagervalg:

Vigtige Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IIIA-IIIC (AJCC 8. udgave) lungeadenokarcinom, anset for uoperabelt eller ikke egnet til kirurgisk resektion af et multidisciplinært tumorbestyrelse, og egnet til definitiv radioterapi.
2. Dokumenteret tilstedeværelse af en EGFR ualmindelig drivermutation, påvist ved en valideret metode (f.eks. NGS) på et centralt eller certificeret lokalt laboratorium. Berettigede mutationer inkluderer, men er ikke begrænset til: G719X, S768I, L861Q og exon 20-insertioner (undtagen exon 20 T790M). Klassiske mutationer (ex19del, L858R) og T790M er udtrykkeligt udelukket.
3. Ingen tidligere systemisk antikrafterapi eller thorakal radioterapi for stadium III NSCLC. Tidligere kirurgi for tidligstadiesygdom er tilladt, hvis afsluttet for >5 år siden.
4. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1-kriterier, ikke tidligere bestrålet.
5. Alder 18-75 år; ECOG Performance Status på 0 eller 1; forventet levetid ≥12 uger.
6. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.
7. For patienter med kronisk HBV-infektion skal HBV DNA være <500 IU/mL med igangværende antiviral terapi. Patienter med en historie af HCV-infektion skal have gennemført kurativ behandling eller have ikke-påviseligt HCV RNA.

Vigtige Eksklusionskriterier:

1. Blandet småcelle og ikke-småcelle histologi.
2. Tegn på fjern metastatisk sygdom (M1).
3. Tumorplacering og/eller omfang, der forhindrer sikker levering af definitiv radioterapi ifølge protokollen.
4. Historie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD eller strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller nogen form for klinisk aktiv ILD.
5. Ukontrolleret aktiv infektion, signifikant kardiovaskulær sygdom eller andre alvorlige systemiske sygdomme.
6. Aktiv infektion med HIV eller ubehandlet/aktiv hepatitis B/C (som defineret ovenfor).
7. Enhver anden malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen adækvat behandlet carcinoma in situ, basal/pladecelle hudkræft).
8. Kendt overfølsomhed over for firmonertinib eller dets hjælpestoffer.
9. Graviditet eller amning.

Interventioner:

Firmonertinib:

Oral administration i en dosis på 160 mg en gang dagligt. Behandlingen vil fortsættes dagligt, indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller andre kriterier for behandlingsophør opfyldes.

Definitiv Radioterapi:

Intensitetsmoduleret radioterapi (IMRT) eller volumetrisk moduleret buebehandling (VMAT) vil blive anvendt. Den ordinerede dosis er 60 Gy leveret i 30 fraktioner (2 Gy per fraktion), administreret 5 dage om ugen over 6 uger. Dosisbegrænsninger for risikoorganer (f.eks. lunger, hjerte, spiserør, rygmarv) vil blive strengt overholdt ifølge standardretningslinjer. Radioterapiplanlægning og -levering skal gennemgås og godkendes i overensstemmelse med institutionelle kvalitetssikringsprotokoller.

Vurderinger og Tidsplaner:

Billeddannende evalueringer af brystkassen og abdomen via CT eller ultralyd vil blive udført på følgende tidspunkter: inden for 28 dage før start på studiets behandling (baseline), ved afslutningen af induktionsterapien, ved afslutningen af radioterapien og derefter hver 12. uge (±7 dage) under konsoliderings-/vedligeholdelsesperioden og derefter, indtil objektiv sygdomsprogression eller patienttilbagetrækning fra studiet. Tumorobjektiv responsvurdering vil blive kategoriseret baseret på responskriterierne defineret af RECIST 1.1: CR (Komplet respons), PR (Delvis respons), SD (Stabil sygdom) og PD (Progressiv sygdom). Progression af mål-læsioner (TLs) vil blive vurderet i forhold til den mindste registrerede tumorbelastning (f.eks., den laveste værdi målt under studiet). I fravær af progression vil tumorresponsstatus (CR, PR, SD) blive evalueret ved sammenligning med tumormålinger opnået ved baseline før start på studiets behandling. CR, PR og SD skal bekræftes mindst 4 uger efter opfølgningsvurderingen som defineret i studietidsplanen.

Blod- og urinprøver til klinisk biokemi, hematologi, koagulationsfunktionstests og urinanalyse vil blive indsamlet på de tidspunkter, der er angivet i studietidsplanen. Undersøgeren kan beslutte at indsamle yderligere sikkerhedsprøver baseret på rutinemæssig klinisk praksis og indikationer. Dato, tid og resultater (testværdier, enheder og referencervaerdier) for alle indsamlede prøver vil blive registreret i de tilsvarende case report forms (CRFs).

Endepunkter:

Primært Endepunkt: Progressionsfri Overlevelse (PFS), defineret som tiden fra den første dosis firmonertinib til datoen for første dokumenterede sygdomsprogression ifølge RECIST v1.1 ved undersøgerens vurdering, eller død af enhver årsag, alt efter hvad der indtræffer først.

Sekundære Endepunkter:

PFS inden for specifikke ualmindelige EGFR-mutationsunder-grupper. Samlet Overlevelse (OS), 2-års og 3-års OS-rater. Objektiv Responsrate (ORR) og Sygdomskontrollrate (DCR) ifølge RECIST v1.1. Responsvarighed (DoR). Sikkerheds- og tolerabilitetsprofil: Forekomst, sværhedsgrad (CTCAE grad) og sammenhæng af bivirkninger (AEs), alvorlige bivirkninger (SAEs) og bivirkninger, der fører til afbrydelse/dosisændring.

Rater for lokal/regional kontrol og fjern metastase. Mønstre for behandlingsfiasko (f.eks., intrakraniel vs. ekstrakraniel progression).

Statistiske Overvejelser:

Dette er et eksplorativt studie. Stikprøvestørrelsen på 15 evaluerbare patienter er baseret på et enkelt-trins design, der tager højde for en estimeret frafaldsrate på 10 %. Denne stikprøve anses for tilstrækkelig til at give foreløbige estimater af effektivitet og sikkerhed i denne sjældne patientpopulation. Effektivitetsanalyser vil blive udført på det fulde analysesæt (FAS), som inkluderer alle rekrutterede patienter, der modtager mindst én dosis firmonertinib. Sikkerhedsanalyser vil blive udført på sikkerhedsanalysessættet (SAF), som inkluderer alle patienter, der modtager mindst én dosis af studielægemidlet.

PFS og OS vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, med mediantider og tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CI) rapporteret. Overlevelseskurver vil blive præsenteret grafisk. ORR, DCR og forekomstrater for AEs vil blive opsummeret med beskrivende statistik (proportioner og 95 % CI). Ingen formel sammenlignende hypotesetestning er planlagt på grund af det en-armede design; dog kan post-hoc eksplorative analyser (f.eks. Cox-regression) udføres for at vurdere virkningen af kovariater som specifik mutationstype på udfald.

Datahåndtering og Overvågning:

Case report forms (CRFs) vil blive brugt til dataindsamling. Kildedataværifikation og stedbaseret monitorering vil blive udført i overensstemmelse med studieovervågningsplanen for at sikre datakvalitet, protokolfølgesomhed og patientsikkerhed, i overensstemmelse med Good Clinical Practice (GCP)-retningslinjer og gældende regler.

Etik og Formidling:

Studieprotokollen, informeret samtykkeformular og andre relevante dokumenter er blevet godkendt af Institutional Review Board/Etisk Komité på det førende center (Hunan Cancer Hospital). Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra hver deltager. Studiet vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.