경피적 이개 미주신경 자극이 급성 관동맥 증후군 환자의 경피적 관상동맥 중재술 후 주요 우울 장애 완화에 미치는 효과: 전향적, 이중맹검, 무작위 대조 연구

I. 배경 및 근거 급성관상동맥증후군(ACS)은 죽상경화성 플라크의 파열이나 침식으로 인해 폐쇄성 또는 비폐쇄성 혈전이 형성되는 관상동맥질환의 심각한 형태입니다. 불안정형 협심증, 급성 ST분절 상승 심근경색증, 비 ST분절 상승 심근경색증을 포함하는 ACS는 전 세계적으로 유병률과 사망률의 주요 원인으로 남아 있습니다. 경피적 관상동맥 중재술(PCI)은 ACS의 핵심 치료 전략으로, 빠른 재혈관화와 심근 재관류를 가능하게 합니다. 그러나 침습적 시술로서, 수술 후 합병증, 스텐트 수명, 약물 부작용 및 치료 비용에 대한 환자의 우려와 결합되어 PCI는 수술 후 기간 동안 종종 중대한 정서적 장애와 연관됩니다.

메타분석에 따르면, PCI 후 환자들 사이에서 우울증 유병률은 20%에서 82% 사이이며, 불안증 발생률은 25%에서 37% 사이입니다. 특히, 우울증과 불안증 비율은 PCI 후 첫날에 각각 44.7%와 54.7%로 급증할 수 있습니다. 임상 증거는 PCI 후 우울증과 불안증이 치료 순응도를 현저히 감소시키고 주요 심혈관 사건(MACE)의 위험을 증가시킴을 확인합니다: 불안증이 있는 환자는 불안증이 없는 환자에 비해 MACE 위험이 3.742배 더 높으며, 우울증 환자는 3.087배 더 높은 위험을 가지고 있고, 불안증과 우울증의 결합된 효과는 이 위험을 7.303배까지 높입니다. 따라서 이러한 정서적 장애는 PCI 후 환자의 불량한 예후의 중요한 예측인자로 인정받고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 기존의 항우울제 치료에는 고유한 한계가 있습니다: 항우울제 약물은 반응률이 50%-67%에 불과하고, 치료 효과를 발휘하는 데 최소 4주가 필요하며, 메스꺼움, 심혈관 반응 및 성기능 장애와 같은 일반적인 부작용과 관련되어 약물 순응도가 낮습니다. 반면, 인지행동치료는 복잡성과 높은 비용으로 인해 1차 진료 환경에서의 접근성을 제한합니다.

미주신경자극(VNS)은 치료저항성 우울증(TRD)에 대한 FDA 승인 체성 치료법으로, 임상적으로 유의미한 항우울 효과를 보여줍니다. 그러나 침습적 VNS(iVNS)는 수술 위험, 높은 비용(30,000달러에서 50,000달러 사이), 잠재적 부작용으로 인해 덜 매력적이며, 이로 인해 임상 활용도가 낮습니다. 이러한 장벽을 극복하기 위해, 비침습적 경피적 이개 미주신경자극(taVNS)이 개발되어 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다. 해부학적 연구는 귀를 구심성 미주신경 섬유가 지배하는 유일한 체표 부위로 확인했습니다. 중추신경계의 '하향식' 메커니즘을 기반으로, 전기 자극은 말초신경에서 뇌간 및 중추 구조로 역행하여 전파되며, 수술적 개입의 부담 없이 기존 VNS의 항우울 효과를 모방합니다. 2009년 우울증에 대한 taVNS의 첫 임상 연구 이후, 일련의 시험들이 우울 증상 개선에 대한 그 효능을 검증해 왔습니다. 그러나 PCI 후 ACS 환자의 우울증 치료를 위한 taVNS에 대한 연구는 여전히 부족합니다. 따라서, 이 무작위 대조 시험은 이 특정 집단에서 taVNS의 효능과 안전성을 조사하여 임상 실무에 새로운 치료 옵션을 제공하는 것을 목표로 합니다.

II. 연구 목적 (A) 주요 목적 PCI 후 경증에서 중등도 우울증이 있는 ACS 환자에서 경피적 이개 미주신경자극(taVNS)의 항우울 효능을 평가하며, 기저선부터 8주까지의 Hamilton 우울 평가 척도(HAMD-17) 점수 변화를 주요 결과 측정으로 사용합니다.

(B) 부차적 목적 연구 집단에서 taVNS가 불안, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 및 삶의 질에 미치는 영향을 평가합니다; taVNS가 심박 변이도(HRV), 심장 기능 및 염증 인자를 포함한 생리적 지표에 미치는 영향을 관찰합니다; taVNS의 임상적 안전성(부작용, MACE 발생률) 및 관련 효능 지표(HAMD 반응률, 관해율)를 검증합니다.

III. 연구 종점 (A) 주요 종점 기저선부터 8주까지의 Hamilton 우울 평가 척도(HAMD-17) 점수 변화: HAMD-17는 우울 증상을 평가하는 검증된 도구로, 다음과 같은 등급 기준을 가집니다: 우울증 없음(총점 ≤7), 경증 우울증(8-17), 중등도 우울증(18-24), 중증 우울증(>24). 8주와 기저선 점수 사이의 차이는 우울 증상 개선 정도를 직접 반영합니다.

(B) 부차적 종점 우울증 관련 지표: HAMD 반응률(기저선부터 8주까지 점수 감소 ≥50%), HAMD 관해율(8주 총점 ≤7), 기저선부터 Beck 우울 척도(BDI) 점수 변화(BDI 기준: 우울증 없음[0-4], 경증 우울증[5-7], 중등도 우울증[8-15], 중증 우울증[≥16]); 불안 관련 지표: 기저선부터 Hamilton 불안 평가 척도(HAMA) 점수 변화(HAMA 기준: 중증 불안[≥29], 현저한 불안[21-28], 명확한 불안[14-20], 가능한 불안[8-13], 불안 없음[<7]) 및 기저선부터 일반화 불안 장애-7(GAD-7) 점수 변화(GAD-7 기준: 일반화 불안 없음[0-4], 경증[5-9], 중등도[10-14], 중증[15-21]); 기타 심리적 지표: 기저선부터 외상 후 스트레스 장애 검사-민간용(PCL-C) 점수 변화(PCL-C 기준: 유의한 증상 없음[17-37], 경증-중등도 증상[38-49], 유의한 증상[50-85]) 및 기저선부터 36항목 건강 설문지(SF-36) 점수 변화(8개 영역으로 구성, 100점 척도로 점수화, 높은 점수는 더 나은 삶의 질을 나타냄); 생리적 지표: 기저선부터 심박 변이도(HRV, SDNN 및 SDANN과 같은 시간 영역 매개변수, TP 및 HF와 같은 주파수 영역 매개변수 포함) 변화; 기저선부터 심초음파 지수(좌심실 이완기/수축기 말 직경, 좌심실 박출률) 변화; 기저선부터 정맥혈 표지자(심장 트로포닌 I, N-말단 프로-B형 나트륨이뇨펩티드[NT-proBNP], 인터루킨-1[IL-1], 인터루킨-6[IL-6], 종양괴사인자-α[TNF-α], C-반응성단백[CRP]) 변화; 임상 결과: 중재 기간 동안(16주 추적 관찰까지) 주요 심혈관 사건(MACE) 발생률, 사망, 심근경색 및 표적 혈관 재혈관화(학술연구협의회[ARC] 기준에 따라 정의됨) 포함.

IV. 연구 집단 (A) 포함 기준 연령 ≥18세; ACS 진단 기준 충족; 성공적인 PCI 후 14일에서 12개월 사이, 생체 징후 안정적; 정신질환 진단 및 통계 편람 제5판(DSM-V)에 따른 우울증 진단 기준 충족; HAMD-17 점수 ≥7 및 <24(경증-중등도 우울증), HAMA 점수 < HAMD 점수; 충분한 사전 동의 후 환자 또는 법정 대리인이 정신과 상담, 항우울제 약물 또는 심리 치료 거부; 연구에 자발적으로 참여하고 사전 동의서 서명.

(B) 제외 기준 중증 심부전(뉴욕심장학회[NYHA] 등급 ≥III); 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 ≥180 mmHg 및 이완기 혈압 ≥110 mmHg); 심전도 이상(1도 방실 차단 PR 간격 ≥0.20초, 2도 II형 또는 3도 방실 차단 어느 시점에서나, 24시간 평균 심박수 ≤50회/분, RR 간격 ≥3초) 또는 현재 ACS와 무관한 실신 병력; 투석 의존성 환자; 이전 신경교감신경절 절제술 또는 미주신경절 절제술 병력; 예상 생존 기간 <4개월; PCI 전 정신분열병, 중증 지적 장애 또는 물질 남용을 포함한 중증 정신 질환 진단; 현재 항정신병 약물 사용; 높은 자살 위험; 임신 또는 수유 중인 여성; 좌측 귀 질환, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화, 또는 taVNS 치료를 배제하는 기타 상태; 이식된 심장 박동조율기, 이식형 제세동기(ICD) 또는 기타 이식형 자극기(예: 미주신경 자극기, 심부 뇌 자극기).

(C) 중단 기준 환자가 어떤 이유로든 자발적으로 중단하거나 대체 치료를 추구하려는 의사; 불량한 치료 순응도(taVNS 완료율 <80%) 또는 추적 관찰 중 심각한 생활습관 중재 비순응(예: 과도한 흡연, 과도한 음주); 연구 종점 평가에 영향을 미칠 수 있는 PCI 후 새로운 중증 질환 발생; 추적 관찰 손실(연속 두 번의 추적 관찰 완료 실패 및 이용 가능한 연락처 없음).

V. 연구 설계 및 중재 프로토콜 (A) 군 할당 설계 무작위화 방법: 층화 블록 무작위화를 사용하여 환자를 활성 자극군(군 A)과 위약 자극군(군 B)에 1:1 비율로 할당합니다. 층화는 연령(18-60세, >60세)과 성별(남성, 여성)을 기준으로 하여 4개의 하위 군을 생성합니다. 가변 블록 크기의 무작위 순서는 R 소프트웨어를 사용하여 생성됩니다.

무작위 할당 은폐: 무작위 순서는 시험에 참여하지 않는 인력에 의해 생성 및 저장됩니다. 환자 적격성 확인 후, 연구자들은 중앙 전화 무작위화 시스템을 통해 할당 정보를 얻어 할당 은폐를 보장합니다.

눈가림 설계: 이중 눈가림 설계가 채택되며, 환자, 연구자 및 데이터 분석가가 눈가림됩니다.

(B) 중재 조치

모든 환자는 표준 ACS 치료 및 관상동맥질환 2차 예방을 위한 일상 약물을 받으며, 다음과 같은 추가 중재를 받습니다:

활성 자극군(군 A): Xidian Keyue BS-TVNS600 장치를 사용한 경피적 이개 미주신경자극(taVNS). 조작 절차: 75% 알코올로 전극 및 좌측 귀 표적 부위 소독 → 연마 페이스트로 좌측 귀배와 이주 연마 → 알코올로 재소독 → 전극에 전도성 젤 도포 → 좌측 이주에 전극 부착 → 환자가 견딜 수 있는 역치까지 전류 서서히 증가. 매개변수 설정: 펄스 주파수 20 Hz, 펄스 폭 250 ms, 전류 0.5-3 mA, 자극 주기(30초 켜짐, 30초 꺼짐). 치료 빈도: 하루 두 번, 세션당 20분, 연속 8주 동안.

위약 자극군(군 B): 군 A와 동일한 장치, 착용 방법 및 매개변수 조정으로 위약 taVNS 치료. 그러나 자극은 처음 5초 동안만 전달되며, 이후 전기 출력 없음. 치료 빈도는 군 A와 동일합니다.

(C) 환자 교육 및 관리 모든 환자는 장치 조작(전원 켜기/끄기, 전극 적용, 자극 부위 위치 조정, 강도 조절)에 대한 교육을 받고 가정에서 자가 시행합니다. 일기 카드가 제공되어 매일 치료 날짜, 지속 시간, 부작용 및 제안을 기록하며, 이는 추적 관찰 중 검토됩니다. 추적 관찰 기간 동안, 환자들은 또한 약물 지도 및 생활습관 중재(관상동맥질환 지식 보급, 식이 및 운동 조언, 수면 지도, 금연, 알코올 제한 및 체중 관리)를 받습니다.

VI. 연구 절차 및 추적 관찰 일정 (A) 등록 과정 ACS PCI 후 2주에서 12개월 사이의 외래 또는 입원 환자는 정신과 의사에 의해 DSM-V 진단 및 HAMD/HAMA 평가를 받습니다. 경증-중등도 우울증이 있고 기존 항우울제 치료를 거부하는 환자는 포함 및 제외 기준에 대해 추가 선별됩니다. 적격 환자는 사전 동의서에 서명하고, 기저선 데이터 수집(척도 평가: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; 생리적 검사: HRV, 심초음파, 정맥혈 검사)을 거쳐, 무작위로 군에 할당되고 중재를 시작합니다.

(B) 추적 관찰 일정 4주: 척도 평가(HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), 생체 징후 모니터링, 부작용 기록 및 일기 카드 검토; 8주: 척도 평가(4주와 동일), HRV 검사, 정맥혈 검사, 부작용 기록 및 일기 카드 검토(주요 종점 평가를 위한 주요 추적 관찰 시점); 12주: 척도 평가(4주와 동일), 심초음파, 부작용 기록 및 생활습관 개선 평가; 16주: 척도 평가(4주와 동일), HRV 검사, 정맥혈 검사, MACE 데이터 수집, 부작용 기록 및 연구 종료(최종 추적 관찰).

VII. 안전 관리 (A) 부작용 정의 및 등급 부작용: 중재 후 피험자에게 발생한 모든 불리한 의학적 사건, 증상, 질병 또는 검사실 이상 포함, 중재와의 인과 관계와 무관하게; 심각한 부작용: 사망, 생명을 위협하는 상태, 영구적 또는 중증 장애/무능력, 입원 또는 입원 기간 연장, 선천적 이상/선천적 결함을 포함하는 부작용; 등급: 경증(견딜 수 있음, 특별 치료 불필요), 중등도(견딜 수 없음, 특별 치료 필요), 중증(생명을 위협함, 응급 치료 필요).

(B) 부작용 기록 및 보고 부작용은 발생 시간, 임상적 양상, 치료 과정, 지속 시간 및 결과를 포함하여 상세히 기록됩니다; 검사실 이상은 정상 수준, 기저선 값으로 회복되거나 중재와 연관성이 없음이 확인될 때까지 추적 관찰됩니다; 심각한 부작용은 24시간 이내에 임상 연구 센터 및 윤리 위원회에 보고됩니다.

(C) 위험 예방 조치 임상 시험은 규제 요구 사항에 따라 승인을 받은 후에만 시작됩니다; 기저선 위험을 최소화하기 위해 포함 및 제외 기준 엄격히 이행; 장치 조작에 대한 환자 교육 강화로 인적 위험 감소; 치료 관련 위험을 신속히 처리하기 위해 품질 관리 감독관(taVNS 조작에 익숙함) 임명; 부작용에 대한 적시 의사 소통 및 관리를 보장하기 위해 환자에게 비상 연락처 제공.

VIII. 데이터 관리 및 통계 분석 (A) 데이터 관리 데이터는 Excel 소프트웨어를 사용하여 이중 데이터 입력 및 검증으로 입력되어 정확성을 보장합니다; 데이터 접근 권한 시스템이 구축되어 승인된 인력만 데이터에 접근하고 수정할 수 있습니다; 데이터는 두 번 백업(로컬 및 클라우드)되고 정기적으로 검증되어 손실 또는 변조를 방지합니다; 데이터 입력 후 논리적 검사가 수행되며, 이상 데이터는 신속히 추적 및 수정됩니다.

(B) 통계 분석 표본 크기 계산: 이 무작위 대조 시험은 유의 수준(α) 0.05와 검정력(1-β) 0.80을 채택합니다. taVNS의 우울증 완화 효과 크기 57%에 기반하여, PASS 소프트웨어는 군당 기저 표본 크기 50명(총 100명)을 추정합니다. 10%의 탈락/추적 관찰 손실률과 연령 및 성별에 따른 층화 필요성을 고려하여, 최종 표본 크기는 120명(군당 60명)이 될 것입니다.

분석 집단:

의도치료(ITT) 집단: 최소 한 번의 중재를 받은 모든 무작위 할당 환자가 포함됩니다. 주요 효능 분석은 무작위화의 이점을 유지하고 편향을 줄이기 위해 초기 군 할당에 따라 수행됩니다; 프로토콜 준수(PP) 집단: 주요 프로토콜 위반 없이 완전한 치료 과정을 완료한 환자(예: 포함/제외 기준 불준수, 간섭 치료 수령, 순응도 <80%, 주요 추적 관찰 시간 창 초과)가 민감도 분석을 위해 포함되어 결과의 강건성을 검증합니다.

통계적 방법:

연속형 데이터(척도 점수, 생리적 지표 등): 정규 분포 데이터는 '평균 ± 표준 편차'로 제시되고 독립 표본 t-검정으로 비교됩니다; 비정규 분포 데이터는 '중앙값(사분위 범위)'로 제시되고 Wilcoxon 순위합 검정으로 비교됩니다; 범주형 데이터(HAMD 반응률/관해율, MACE 발생률 등): 'n(%)'로 제시되고 카이제곱 검정으로 비교됩니다; 주요 종점(기저선부터 8주까지 HAMD 점수 변화) 및 주요 부차적 종점은 베이지안 방법으로 분석되며, 기타 지표는 기존 통계적 방법으로 분석됩니다; 통계 소프트웨어: SPSS 26.0 또는 R 4.0.0이 사용되며, 양측 P-값 <0.05가 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

IX. 윤리 및 기밀 (A) 윤리 검토 연구 프로토콜, 사전 동의서 및 기타 피험자 관련 문서는 시작 전에 공군군의대 제2부속병원 윤리 위원회의 서면 승인을 받아야 합니다; 연구 기간 동안 연간 진행 보고서가 제출됩니다. 프로토콜 또는 사전 동의서 수정은 윤리 위원회의 승인을 받아야 하며(피험자에게 명백하고 직접적인 위험을 제거하기 위한 변경 제외), 그러한 경우 윤리 위원회에 적시에 통지됩니다; 연구 종료 또는 완료 시 최종 보고서가 윤리 위원회에 제출됩니다.

(B) 사전 동의 환자 또는 법정 대리인에게 연구 목적, 중재, 잠재적 이점 및 위험, 권리와 의무가 충분히 설명됩니다. 윤리 승인 증명서 사본이 제공됩니다; 충분한 고려 시간이 부여되며, 환자 또는 법정 대리인이 충분히 이해하고 자발적으로 서면 사전 동의서에 서명한 후에만 환자가 등록됩니다; 연구 기간 동안 해당되는 경우 업데이트된 사전 동의서 버전 및 관련 정보가 피험자에게 제공됩니다.

(C) 기밀 조치 모든 피험자 정보는 고유 식별자로 익명화됩니다. 원본 데이터는 접근이 제한된 지정 인력에 의해 저장됩니다; 연구 출판물 또는 커뮤니케이션에서는 집계 데이터만 제시되며, 개인 사생활 정보는 공개되지 않습니다; 데이터 접근은 규정에 따라 승인된 기관(예: 정부 규제 당국, 윤리 위원회)으로 제한되며, 관련 기밀 법률을 준수합니다.

X. 데이터 모니터링 위원회 이 시험의 부작용 경증 성격 및 낮은 발생률과 높은 안전성 프로필을 고려하여, 독립적인 데이터 모니터링 위원회가 구성되지 않습니다. 대신, 연구 그룹의 내부 품질 관리 팀이 정기적인 데이터 검증 및 시험 품질 모니터링을 수행합니다.