Skuteczność przezskórnej stymulacji nerwu błędnego małżowiny usznej w łagodzeniu ciężkich zaburzeń depresyjnych u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym po przezskórnej interwencji wieńcowej: prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane

I. Tło i uzasadnienie Ostry zespół wieńcowy (ACS) to ciężka postać choroby wieńcowej charakteryzująca się pęknięciem lub erozją blaszek miażdżycowych, po której następuje tworzenie się zakrzepów okluzyjnych lub nieokluzyjnych. Obejmując niestabilną dławicę piersiową, ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST oraz zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST, ACS pozostaje wiodącą przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) jest kluczową strategią terapeutyczną w ACS, umożliwiając szybką rewaskularyzację i reperfuzję mięśnia sercowego. Jednakże, jako procedura inwazyjna, w połączeniu z obawami pacjentów dotyczącymi powikłań pooperacyjnych, trwałości stentów, działań niepożądanych leków oraz kosztów leczenia, PCI jest często związana z istotnymi zaburzeniami emocjonalnymi w okresie pooperacyjnym.

Metaanalizy wykazały, że częstość występowania depresji wśród pacjentów po PCI waha się od 20% do 82%, podczas gdy częstość występowania lęku wynosi od 25% do 37%. Warto zauważyć, że wskaźniki depresji i lęku mogą wzrosnąć odpowiednio do 44,7% i 54,7% w pierwszym dniu po PCI. Dowody kliniczne potwierdzają, że depresja i lęk po PCI znacząco zmniejszają przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i zwiększają ryzyko poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE): pacjenci z lękiem mają 3,742-krotnie wyższe ryzyko MACE w porównaniu z osobami bez lęku, podczas gdy pacjenci z depresją mają 3,087-krotnie wyższe ryzyko, a łączny efekt lęku i depresji podnosi to ryzyko do 7,303-krotnego. Te zaburzenia emocjonalne są zatem uznawane za kluczowe predyktory złego rokowania u pacjentów po PCI. Niemniej jednak, konwencjonalne terapie przeciwdepresyjne mają inherentne ograniczenia: leki przeciwdepresyjne dają wskaźnik odpowiedzi wynoszący tylko 50%-67%, wymagają co najmniej 4 tygodni, aby wywrzeć efekty terapeutyczne, i są związane z powszechnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak nudności, reakcje sercowo-naczyniowe i dysfunkcje seksualne, prowadząc do słabej przestrzegałości leczenia. Terapia poznawczo-behawioralna z kolei jest utrudniona przez swoją złożoność i wysoki koszt, ograniczając jej dostępność w podstawowej opiece zdrowotnej.

Stymulacja nerwu błędnego (VNS) jest terapią somatyczną zatwierdzoną przez FDA do leczenia depresji opornej na leczenie (TRD), wykazującą klinicznie istotną skuteczność przeciwdepresyjną. Jednakże, inwazyjna VNS (iVNS) jest mniej atrakcyjna ze względu na ryzyko chirurgiczne, wysokie koszty (od 30 000 do 50 000 USD) oraz potencjalne działania niepożądane, co skutkuje niskim wykorzystaniem klinicznym. Aby przezwyciężyć te bariery, opracowano nieinwazyjną przezskórną stymulację nerwu błędnego w obrębie małżowiny usznej (taVNS), która zyskuje coraz większą uwagę. Badania anatomiczne zidentyfikowały ucho jako jedyny obszar powierzchni ciała unerwiony przez aferentne włókna nerwu błędnego. W oparciu o mechanizm „oddolny” ośrodkowego układu nerwowego, stymulacja elektryczna propaguje się wstecznie od nerwów obwodowych do struktur pnia mózgu i centralnych, naśladując efekty przeciwdepresyjne konwencjonalnej VNS bez obciążenia interwencją chirurgiczną. Od pierwszego badania klinicznego nad taVNS w depresji w 2009 roku, seria badań potwierdziła jej skuteczność w łagodzeniu objawów depresyjnych. Jednak badania nad taVNS w leczeniu depresji u pacjentów z ACS po PCI pozostają rzadkie. Dlatego to randomizowane badanie kontrolowane ma na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa taVNS w tej specyficznej populacji, dostarczając nową opcję terapeutyczną dla praktyki klinicznej.

II. Cele badania (A) Cel główny Ocena przeciwdepresyjnej skuteczności przezskórnej stymulacji nerwu błędnego w obrębie małżowiny usznej (taVNS) u pacjentów z ACS z łagodną do umiarkowanej depresją po PCI, wykorzystując zmianę w punktacji Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAMD-17) od wartości wyjściowej do 8. tygodnia jako główną miarę wyniku.

(B) Cele drugorzędne Ocena wpływu taVNS na lęk, zespół stresu pourazowego (PTSD) i jakość życia w badanej populacji; Obserwacja wpływu taVNS na wskaźniki fizjologiczne, w tym zmienność rytmu serca (HRV), czynność serca i czynniki zapalne; Weryfikacja klinicznego bezpieczeństwa taVNS (zdarzenia niepożądane, częstość występowania MACE) i odpowiednich wskaźników skuteczności (wskaźnik odpowiedzi HAMD, wskaźnik remisji).

III. Punkty końcowe badania (A) Punkt końcowy główny Zmiana w punktacji Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAMD-17) od wartości wyjściowej do 8. tygodnia: HAMD-17 jest zwalidowanym narzędziem do oceny objawów depresyjnych, z następującymi kryteriami gradacji: brak depresji (suma punktów ≤7), depresja łagodna (8-17), depresja umiarkowana (18-24) i depresja ciężka (>24). Różnica między punktacją w 8. tygodniu a wartością wyjściową bezpośrednio odzwierciedla stopień poprawy objawów depresyjnych.

(B) Punkty końcowe drugorzędne Wskaźniki związane z depresją: wskaźnik odpowiedzi HAMD (≥50% redukcji punktacji od wartości wyjściowej do 8. tygodnia), wskaźnik remisji HAMD (suma punktów ≤7 w 8. tygodniu) oraz zmiana w punktacji Inwentarza Depresji Becka (BDI) od wartości wyjściowej (kryteria BDI: brak depresji [0-4], depresja łagodna [5-7], depresja umiarkowana [8-15], depresja ciężka [≥16]); Wskaźniki związane z lękiem: Zmiana w punktacji Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAMA) od wartości wyjściowej (kryteria HAMA: lęk ciężki [≥29], lęk znaczny [21-28], lęk wyraźny [14-20], lęk możliwy [8-13], brak lęku [<7]) oraz zmiana w punktacji Kwestionariusza Uogólnionego Lęku-7 (GAD-7) od wartości wyjściowej (kryteria GAD-7: brak uogólnionego lęku [0-4], łagodny [5-9], umiarkowany [10-14], ciężki [15-21]); Inne wskaźniki psychologiczne: Zmiana w punktacji Listy Kontrolnej Zespołu Stresu Pourazowego – Wersja dla Osob Cywilnych (PCL-C) od wartości wyjściowej (kryteria PCL-C: brak istotnych objawów [17-37], objawy łagodne do umiarkowanych [38-49], objawy istotne [50-85]) oraz zmiana w punktacji 36-punktowego Krótkiego Kwestionariusza Stanu Zdrowia (SF-36) od wartości wyjściowej (obejmującego 8 domen, ocenianych w skali 100-punktowej, z wyższymi wynikami wskazującymi na lepszą jakość życia); Wskaźniki fizjologiczne: Zmiana w zmienności rytmu serca (HRV, w tym parametry czasowe, takie jak SDNN i SDANN, oraz parametry częstotliwościowe, takie jak TP i HF) od wartości wyjściowej; zmiana wskaźników echokardiograficznych (średnica lewej komory w końcowej rozkurczowej/skurczowej, frakcja wyrzutowa lewej komory) od wartości wyjściowej; zmiana markerów we krwi żylnej (troponina sercowa I, N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B [NT-proBNP], interleukina-1 [IL-1], interleukina-6 [IL-6], czynnik martwicy nowotworów-α [TNF-α], białko C-reaktywne [CRP]) od wartości wyjściowej; Wyniki kliniczne: Częstość występowania poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w okresie interwencji (do 16-tygodniowej obserwacji), w tym śmierci, zawału mięśnia sercowego i rewaskularyzacji naczynia docelowego (zgodnie z definicją kryteriów Academic Research Consortium [ARC]).

IV. Populacja badania (A) Kryteria włączenia Wiek ≥18 lat; Spełnienie kryteriów diagnostycznych ACS; 14 dni do 12 miesięcy po udanym PCI, ze stabilnymi parametrami życiowymi; Spełnienie kryteriów diagnostycznych depresji według Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychicznych, wydanie piąte (DSM-V); Punktacja HAMD-17 ≥7 i <24 (depresja łagodna do umiarkowana), z punktacją HAMA < punktacją HAMD; Odmowa konsultacji psychiatrycznej, leków przeciwdepresyjnych lub terapii psychologicznej przez pacjenta lub jego przedstawiciela ustawowego po pełnej świadomej zgodzie; Dobrowolny udział w badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody. (B) Kryteria wykluczenia Ciężka niewydolność serca (klasa New York Heart Association [NYHA] ≥III); Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥180 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg); Nieprawidłowości elektrokardiograficzne (blok przedsionkowo-komorowy I stopnia z odstępem PR ≥0,20 s, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu II lub III stopnia w dowolnym momencie, 24-godzinna średnia częstość akcji serca ≤50 uderzeń na minutę, odstęp RR ≥3 s) lub historia omdleń niezwiązanych z obecnym ACS; Pacjenci zależni od dializ; Wcześniejsza denervacja współczulna nerek lub ablacja zwojów nerwu błędnego; Oczekiwany czas przeżycia <4 miesięcy; Rozpoznanie ciężkich chorób psychicznych przed PCI, w tym schizofrenii, ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej lub nadużywania substancji; Obecne stosowanie leków przeciwpsychotycznych; Wysokie ryzyko samobójstwa; Kobiety w ciąży lub karmiące; Choroby lewego ucha, ostre zaostrzenie astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, lub inne stany uniemożliwiające leczenie taVNS; Wszczepiony rozrusznik serca, wszczepialny kardiowerter-defibrylator (ICD) lub inne wszczepialne stymulatory (np. stymulator nerwu błędnego, stymulator głębokiego mózgu).

(C) Kryteria wycofania Dobrowolne wycofanie się pacjenta z jakiegokolwiek powodu lub chęć podjęcia alternatywnych terapii; Słaba przestrzegałość leczenia (wskaźnik ukończenia taVNS <80%) lub poważne nieprzestrzeganie interwencji dotyczących stylu życia (np. intensywne palenie, nadmierne spożycie alkoholu) podczas obserwacji; Rozwój nowych ciężkich chorób po PCI, które mogą wpłynąć na ocenę punktów końcowych badania; Utrata do obserwacji (niepowodzenie w ukończeniu dwóch kolejnych wizyt kontrolnych bez dostępnego kontaktu).

V. Projekt badania i protokół interwencji (A) Projekt grupowania Metoda randomizacji: Zastosowana zostanie stratyfikowana randomizacja blokowa w celu przydzielenia pacjentów do grupy aktywnej stymulacji (Grupa A) i grupy pozornej stymulacji (Grupa B) w stosunku 1:1. Stratyfikacja będzie oparta na wieku (18-60 lat, >60 lat) i płci (mężczyzna, kobieta), tworząc 4 podgrupy. Losowe sekwencje o zmiennych rozmiarach bloków zostaną wygenerowane przy użyciu oprogramowania R.

Ukrycie losowego przydziału: Losowe sekwencje zostaną wygenerowane i przechowywane przez personel niezaangażowany w badanie. Po potwierdzeniu kwalifikowalności pacjenta, badacze uzyskają informacje o przydziale za pośrednictwem centralnego telefonicznego systemu randomizacji, aby zapewnić ukrycie przydziału.

Projekt zaślepienia: Zostanie przyjęty projekt podwójnie ślepej próby, z zaślepieniem pacjentów, badaczy i analityków danych.

(B) Środki interwencji

Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie ACS i rutynowe leki do wtórnej prewencji choroby wieńcowej, z następującymi dodatkowymi interwencjami:

Grupa aktywnej stymulacji (Grupa A): Przezskórna stymulacja nerwu błędnego w obrębie małżowiny usznej (taVNS) przy użyciu urządzenia Xidian Keyue BS-TVNS600. Procedura operacyjna: Dezynfekcja elektrod i obszaru docelowego lewego ucha 75% alkoholem → złuszczenie lewej konchy muszli i tragusa pastą ścierną → ponowna dezynfekcja alkoholem → nałożenie żelu przewodzącego na elektrody → umieszczenie elektrod na lewym tragusie → stopniowe zwiększanie prądu do progu tolerowanego przez pacjenta. Ustawienia parametrów: Częstotliwość impulsów 20 Hz, szerokość impulsu 250 ms, prąd 0,5-3 mA, cykl stymulacji (30 s włączona, 30 s wyłączona). Częstotliwość leczenia: Dwa razy dziennie, 20 minut na sesję, przez 8 kolejnych tygodni.

Grupa pozornej stymulacji (Grupa B): Pozorne leczenie taVNS z tym samym urządzeniem, metodą noszenia i dostosowywaniem parametrów jak w Grupie A. Jednak stymulacja będzie dostarczana tylko przez pierwsze 5 sekund, bez późniejszego wyjścia elektrycznego. Częstotliwość leczenia będzie identyczna jak w Grupie A.

(C) Szkolenie i zarządzanie pacjentami Wszyscy pacjenci otrzymają szkolenie z obsługi urządzenia (włączanie/wyłączanie, nakładanie elektrod, pozycjonowanie miejsca stymulacji, regulacja intensywności) i będą samodzielnie przeprowadzać leczenie w domu. Zostanie dostarczona karta dziennika do rejestrowania dziennej daty leczenia, czasu trwania, zdarzeń niepożądanych i sugestii, która będzie przeglądana podczas wizyt kontrolnych. W okresie obserwacji pacjenci otrzymają również wskazówki dotyczące leków i interwencji dotyczących stylu życia (upowszechnianie wiedzy o chorobie wieńcowej, porady dotyczące diety i ćwiczeń, wskazówki dotyczące snu, rzucenie palenia, ograniczenie alkoholu i zarządzanie wagą).

VI. Procedury badania i harmonogram obserwacji (A) Proces rekrutacji Pacjenci ambulatoryjni lub szpitalni, którzy są 2 tygodnie do 12 miesięcy po ACS PCI, przejdą diagnozę DSM-V i oceny HAMD/HAMA przez lekarzy psychiatrów. Pacjenci z łagodną do umiarkowanej depresją, którzy odmawiają konwencjonalnego leczenia przeciwdepresyjnego, zostaną poddani dalszej selekcji zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia. Kwalifikujący się pacjenci podpiszą formularz świadomej zgody, przejdą zbieranie danych wyjściowych (oceny skal: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; testy fizjologiczne: HRV, echokardiografia, badania krwi żylnej), zostaną losowo przydzieleni do grupy i rozpoczną interwencję.

(B) Harmonogram obserwacji Tydzień 4: Oceny skal (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), monitorowanie parametrów życiowych, rejestrowanie zdarzeń niepożądanych i przegląd karty dziennika; Tydzień 8: Oceny skal (jak w tygodniu 4), test HRV, badania krwi żylnej, rejestrowanie zdarzeń niepożądanych i przegląd karty dziennika (główny punkt obserwacji dla oceny głównego punktu końcowego); Tydzień 12: Oceny skal (jak w tygodniu 4), echokardiografia, rejestrowanie zdarzeń niepożądanych i ocena poprawy stylu życia; Tydzień 16: Oceny skal (jak w tygodniu 4), test HRV, badania krwi żylnej, zbieranie danych MACE, rejestrowanie zdarzeń niepożądanych i zakończenie badania (ostateczna obserwacja).

VII. Zarządzanie bezpieczeństwem (A) Definicja i gradacja zdarzeń niepożądanych Zdarzenie niepożądane: Jakiekolwiek niekorzystne zdarzenie medyczne u uczestnika po interwencji, w tym objawy, choroby lub nieprawidłowości laboratoryjne, niezależnie od związku przyczynowego z interwencją; Poważne zdarzenie niepożądane: Zdarzenie niepożądane obejmujące śmierć, stan zagrażający życiu, trwałą lub ciężką niepełnosprawność/niezdolność, hospitalizację lub przedłużoną hospitalizację, lub wady wrodzone/wady urodzeniowe; Gradacja: Łagodne (znośne, nie wymagające specjalnego leczenia), umiarkowane (nieznośne, wymagające specjalnego leczenia), ciężkie (zagrażające życiu, wymagające leczenia w nagłych wypadkach).

(B) Rejestrowanie i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych Zdarzenia niepożądane będą dokumentowane szczegółowo, w tym czas wystąpienia, objawy kliniczne, przebieg leczenia, czas trwania i wynik; Nieprawidłowości laboratoryjne będą monitorowane do czasu powrotu do normalnych poziomów, wartości wyjściowych lub potwierdzenia braku związku z interwencją; Poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do centrum badań klinicznych i komisji etycznej w ciągu 24 godzin.

(C) Środki zapobiegania ryzyku Badanie kliniczne zostanie rozpoczęte dopiero po uzyskaniu zatwierdzenia zgodnie z wymogami regulacyjnymi; Ścisłe wdrażanie kryteriów włączenia i wykluczenia w celu minimalizacji ryzyka wyjściowego; Wzmocnione szkolenie pacjentów w zakresie obsługi urządzenia w celu zmniejszenia ryzyka spowodowanego przez człowieka; Wyznaczenie nadzorcy kontroli jakości (znającego obsługę taVNS) w celu szybkiego rozwiązywania ryzyk związanych z leczeniem; Dostarczenie numeru kontaktowego w nagłych wypadkach dla pacjentów w celu zapewnienia terminowej komunikacji i zarządzania zdarzeniami niepożądanymi.

VIII. Zarządzanie danymi i analiza statystyczna (A) Zarządzanie danymi Dane będą wprowadzane przy użyciu oprogramowania Excel z podwójnym wprowadzaniem i weryfikacją danych w celu zapewnienia dokładności; Zostanie ustanowiony system uprawnień dostępu do danych, umożliwiający dostęp i modyfikację danych tylko upoważnionemu personelowi; Dane będą tworzone w dwóch kopiach zapasowych (lokalnie i w chmurze) i regularnie weryfikowane w celu zapobieżenia utracie lub manipulacji; Po wprowadzeniu danych zostaną przeprowadzone kontrole logiczne, z nieprawidłowymi danymi śledzonymi i poprawianymi na bieżąco.

(B) Analiza statystyczna Obliczenie wielkości próby: To randomizowane badanie kontrolowane przyjmie poziom istotności (α) 0,05 i moc (1-β) 0,80. Na podstawie zgłoszonej wielkości efektu 57% dla taVNS w łagodzeniu depresji, oprogramowanie PASS szacuje wyjściową wielkość próby na 50 pacjentów na grupę (100 łącznie). Biorąc pod uwagę 10% wskaźnik rezygnacji/utraty do obserwacji i potrzebę stratyfikacji według wieku i płci, ostateczna wielkość próby wyniesie 120 pacjentów (60 na grupę).

Populacje analizy:

Zbiór analizy zamiaru leczenia (ITT): Wszyscy losowo przydzieleni pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną interwencję, zostaną włączeni. Podstawowa analiza skuteczności zostanie przeprowadzona zgodnie z początkowym grupowaniem, aby zachować zalety randomizacji i zmniejszyć obciążenie; Zbiór zgodny z protokołem (PP): Pacjenci, którzy ukończą pełny cykl leczenia bez poważnych naruszeń protokołu (np. niespełnienie kryteriów włączenia/wykluczenia, otrzymanie zakłócających terapii, wskaźnik przestrzegałości <80%, kluczowa obserwacja poza oknem czasowym), zostaną włączeni do analizy wrażliwości w celu weryfikacji solidności wyników.

Metody statystyczne:

Dane ciągłe (wyniki skal, wskaźniki fizjologiczne itp.): Dane o rozkładzie normalnym będą prezentowane jako „średnia ± odchylenie standardowe” i porównywane za pomocą testów t dla prób niezależnych; dane o rozkładzie nienormalnym będą prezentowane jako „mediana (zakres międzykwartylowy)” i porównywane za pomocą testów sumy rang Wilcoxona; Dane kategorialne (wskaźnik odpowiedzi/remisji HAMD, częstość występowania MACE itp.): Prezentowane jako „n (%)” i porównywane za pomocą testów chi-kwadrat; Główny punkt końcowy (zmiana w punktacji HAMD od wartości wyjściowej do 8. tygodnia) i kluczowe punkty końcowe drugorzędne będą analizowane metodami bayesowskimi, podczas gdy inne wskaźniki będą analizowane konwencjonalnymi metodami statystycznymi; Oprogramowanie statystyczne: Zostanie użyte SPSS 26.0 lub R 4.0.0, z dwustronną wartością P <0,05 uznawaną za statystycznie istotną.

IX. Etyka i poufność (A) Przegląd etyczny Protokół badania, formularz świadomej zgody i inne dokumenty związane z uczestnikami muszą zostać zatwierdzone na piśmie przez Komisję Etyczną Drugiego Szpitala Afiliacyjnego Uniwersytetu Medycznego Sił Powietrznych przed rozpoczęciem; W okresie badania będą składane roczne raporty postępu. Zmiany w protokole lub formularzu świadomej zgody muszą zostać zatwierdzone przez Komisję Etyczną (z wyjątkiem zmian wprowadzonych w celu wyeliminowania oczywistych i bezpośrednich zagrożeń dla uczestników), z terminowym powiadomieniem Komisji Etycznej w takich przypadkach; Raport końcowy zostanie złożony do Komisji Etycznej po zakończeniu lub ukończeniu badania.

(B) Świadoma zgoda Pacjenci lub ich przedstawiciele ustawowi zostaną w pełni poinformowani o celu badania, interwencjach, potencjalnych korzyściach i ryzykach, oraz prawach i obowiązkach. Zostanie dostarczona kopia certyfikatu zatwierdzenia etycznego; Zostanie udzielony wystarczający czas na rozważenie, a pacjenci zostaną włączeni tylko po tym, jak oni lub ich przedstawiciele ustawowi w pełni zrozumieją i dobrowolnie podpiszą pisemną świadomą zgodę; Zaktualizowane wersje formularza świadomej zgody i odpowiednich informacji będą dostarczane uczestnikom w okresie badania, jeśli będzie to dotyczyło.

(C) Środki poufności Wszystkie informacje o uczestnikach zostaną zanonimizowane za pomocą unikalnych identyfikatorów. Oryginalne dane będą przechowywane przez wyznaczony personel z ograniczonym dostępem; Tylko zagregowane dane będą prezentowane w publikacjach lub komunikacjach badania, bez ujawniania informacji o prywatności osobistej; Dostęp do danych będzie ograniczony do upoważnionych instytucji (np. organów regulacyjnych rządu, komisji etycznych) zgodnie z przepisami, z zachowaniem odpowiednich praw dotyczących poufności.

X. Komitet Monitorujący Dane Biorąc pod uwagę łagodny charakter i niską częstość występowania zdarzeń niepożądanych w tym badaniu, wraz z jego wysokim profilem bezpieczeństwa, nie zostanie utworzony niezależny Komitet Monitorujący Dane. Zamiast tego wewnętrzny zespół kontroli jakości grupy badawczej będzie przeprowadzał regularną weryfikację danych i monitorowanie jakości badania.