Eficacia de la Estimulación Transcutánea del Nervio Vago Auricular en el Alivio del Trastorno Depresivo Mayor en Pacientes con Síndrome Coronario Agudo Tras Intervención Coronaria Percutánea: Un Estudio Prospectivo, Doble Ciego y Aleatorizado Controlado

I. Antecedentes y justificación El síndrome coronario agudo (SCA) es una forma grave de enfermedad arterial coronaria caracterizada por la ruptura o erosión de placas ateroscleróticas, seguida de la formación de trombos oclusivos o no oclusivos. Abarcando la angina inestable, el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y el infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST, el SCA sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. La intervención coronaria percutánea (ICP) es una estrategia terapéutica fundamental para el SCA, que permite una revascularización rápida y la reperfusión miocárdica. Sin embargo, al ser un procedimiento invasivo, combinado con las preocupaciones de los pacientes respecto a las complicaciones postoperatorias, la durabilidad del stent, los efectos secundarios de la medicación y los costes del tratamiento, la ICP se asocia frecuentemente con alteraciones emocionales significativas en el período postoperatorio.

Los metaanálisis han demostrado que la prevalencia de depresión entre los pacientes post-ICP oscila entre el 20% y el 82%, mientras que la incidencia de ansiedad se sitúa entre el 25% y el 37%. Cabe destacar que las tasas de depresión y ansiedad pueden aumentar hasta el 44,7% y el 54,7%, respectivamente, el primer día después de la ICP. La evidencia clínica confirma que la depresión y la ansiedad post-ICP reducen sustancialmente la adherencia al tratamiento y aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE): los pacientes con ansiedad enfrentan un riesgo de MACE 3,742 veces mayor en comparación con aquellos sin ansiedad, mientras que los pacientes deprimidos tienen un riesgo 3,087 veces mayor, y el efecto combinado de ansiedad y depresión eleva este riesgo a 7,303 veces. Por lo tanto, estos trastornos emocionales se reconocen como predictores cruciales de mal pronóstico en pacientes post-ICP. No obstante, las terapias antidepresivas convencionales tienen limitaciones inherentes: los medicamentos antidepresivos producen una tasa de respuesta de solo el 50%-67%, requieren al menos 4 semanas para ejercer efectos terapéuticos y se asocian con efectos secundarios comunes como náuseas, reacciones cardiovasculares y disfunción sexual, lo que conduce a una mala adherencia a la medicación. La terapia cognitivo-conductual, por otro lado, se ve obstaculizada por su complejidad y alto coste, limitando su accesibilidad en entornos de atención primaria.

La estimulación del nervio vago (VNS) es una terapia somática aprobada por la FDA para la depresión resistente al tratamiento (TRD), que demuestra una eficacia antidepresiva clínicamente significativa. Sin embargo, la VNS invasiva (iVNS) es menos atractiva debido a los riesgos quirúrgicos, los altos costes (que oscilan entre $30.000 y $50.000) y los posibles efectos secundarios, lo que resulta en una baja utilización clínica. Para superar estas barreras, se ha desarrollado la estimulación no invasiva transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) y ha ganado una atención creciente. Los estudios anatómicos han identificado la oreja como la única región de la superficie corporal inervada por fibras nerviosas vagas aferentes. Basándose en el mecanismo "de abajo hacia arriba" del sistema nervioso central, la estimulación eléctrica se propaga de forma retrógrada desde los nervios periféricos hasta las estructuras del tronco encefálico y centrales, imitando los efectos antidepresivos de la VNS convencional sin la carga de la intervención quirúrgica. Desde el primer estudio clínico sobre taVNS para la depresión en 2009, una serie de ensayos han validado su eficacia en la mejora de los síntomas depresivos. Sin embargo, la investigación sobre taVNS para tratar la depresión en pacientes con SCA después de la ICP sigue siendo escasa. Por lo tanto, este ensayo controlado aleatorizado tiene como objetivo investigar la eficacia y seguridad de taVNS en esta población específica, proporcionando una nueva opción terapéutica para la práctica clínica.

II. Objetivos del estudio (A) Objetivo principal Evaluar la eficacia antidepresiva de la estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) en pacientes con SCA con depresión leve a moderada después de la ICP, utilizando el cambio en las puntuaciones de la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HAMD-17) desde el inicio hasta la semana 8 como medida de resultado principal.

(B) Objetivos secundarios Evaluar los efectos de taVNS sobre la ansiedad, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y la calidad de vida en la población de estudio; Observar los impactos de taVNS en indicadores fisiológicos, incluyendo la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), la función cardíaca y los factores inflamatorios; Verificar la seguridad clínica de taVNS (eventos adversos, incidencia de MACE) y las métricas de eficacia relevantes (tasa de respuesta HAMD, tasa de remisión).

III. Puntos finales del estudio (A) Punto final principal Cambio en las puntuaciones de la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HAMD-17) desde el inicio hasta la semana 8: La HAMD-17 es una herramienta validada para evaluar los síntomas depresivos, con los siguientes criterios de clasificación: sin depresión (puntuación total ≤7), depresión leve (8-17), depresión moderada (18-24) y depresión grave (>24). La diferencia entre las puntuaciones de la semana 8 y el inicio refleja directamente el grado de mejora en los síntomas depresivos.

(B) Puntos finales secundarios Indicadores relacionados con la depresión: tasa de respuesta HAMD (reducción ≥50% en las puntuaciones desde el inicio hasta la semana 8), tasa de remisión HAMD (puntuación total ≤7 en la semana 8) y cambio en las puntuaciones del Inventario de Depresión de Beck (BDI) desde el inicio (criterios BDI: sin depresión [0-4], depresión leve [5-7], depresión moderada [8-15], depresión grave [≥16]); Indicadores relacionados con la ansiedad: Cambio en las puntuaciones de la Escala de Calificación de Ansiedad de Hamilton (HAMA) desde el inicio (criterios HAMA: ansiedad grave [≥29], ansiedad marcada [21-28], ansiedad definida [14-20], ansiedad posible [8-13], sin ansiedad [<7]) y cambio en las puntuaciones del Trastorno de Ansiedad Generalizada-7 (GAD-7) desde el inicio (criterios GAD-7: sin ansiedad generalizada [0-4], leve [5-9], moderada [10-14], grave [15-21]); Otros indicadores psicológicos: Cambio en las puntuaciones de la Lista de Verificación de Trastorno de Estrés Postraumático-Versión Civil (PCL-C) desde el inicio (criterios PCL-C: sin síntomas significativos [17-37], síntomas leves a moderados [38-49], síntomas significativos [50-85]) y cambio en las puntuaciones del Cuestionario de Salud SF-36 (SF-36) desde el inicio (compuesto por 8 dominios, puntuado en una escala de 100 puntos, donde puntuaciones más altas indican mejor calidad de vida); Indicadores fisiológicos: Cambio en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC, incluyendo parámetros en el dominio del tiempo como SDNN y SDANN, y parámetros en el dominio de la frecuencia como TP y HF) desde el inicio; cambio en los índices ecocardiográficos (diámetro telediastólico/telesistólico del ventrículo izquierdo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo) desde el inicio; cambio en los marcadores sanguíneos venosos (troponina I cardíaca, péptido natriurético tipo B N-terminal [NT-proBNP], interleucina-1 [IL-1], interleucina-6 [IL-6], factor de necrosis tumoral-α [TNF-α], proteína C reactiva [PCR]) desde el inicio; Resultados clínicos: Incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) durante el período de intervención (hasta el seguimiento de 16 semanas), incluyendo muerte, infarto de miocardio y revascularización del vaso diana (según los criterios del Consorcio de Investigación Académica [ARC]).

IV. Población del estudio (A) Criterios de inclusión Edad ≥18 años; Cumplir los criterios diagnósticos para SCA; 14 días a 12 meses después de una ICP exitosa, con signos vitales estables; Cumplir los criterios diagnósticos para depresión según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición (DSM-V); Puntuación HAMD-17 ≥7 y <24 (depresión leve a moderada), con puntuación HAMA < puntuación HAMD; Rechazo de consulta psiquiátrica, medicación antidepresiva o terapia psicológica por parte del paciente o su representante legal después del consentimiento informado completo; Participación voluntaria en el estudio y firma del formulario de consentimiento informado. (B) Criterios de exclusión Insuficiencia cardíaca grave (clase de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] ≥III); Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥180 mmHg y presión arterial diastólica ≥110 mmHg); Anomalías electrocardiográficas (bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalo PR ≥0,20 s, bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II o de tercer grado en cualquier momento, frecuencia cardíaca promedio de 24 horas ≤50 latidos por minuto, intervalo RR ≥3 s) o antecedentes de síncope no relacionados con el SCA actual; Pacientes dependientes de diálisis; Denervación simpática renal previa o ablación del ganglio vagal; Tiempo de supervivencia esperado <4 meses; Diagnóstico pre-ICP de enfermedades mentales graves, incluyendo esquizofrenia, discapacidad intelectual grave o abuso de sustancias; Uso actual de medicamentos antipsicóticos; Alto riesgo de suicidio; Mujeres embarazadas o en período de lactancia; Enfermedades del oído izquierdo, exacerbación aguda de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otras condiciones que impidan el tratamiento con taVNS; Marcapasos cardíaco implantado, desfibrilador cardioversor implantable (DCI) u otros estimuladores implantables (por ejemplo, estimulador del nervio vago, estimulador cerebral profundo).

(C) Criterios de retirada Retirada voluntaria por parte del paciente por cualquier motivo o deseo de buscar terapias alternativas; Mala adherencia al tratamiento (tasa de finalización de taVNS <80%) o incumplimiento grave de las intervenciones en el estilo de vida (por ejemplo, tabaquismo intenso, consumo excesivo de alcohol) durante el seguimiento; Desarrollo de nuevas enfermedades graves después de la ICP que puedan afectar la evaluación de los puntos finales del estudio; Pérdida en el seguimiento (incapacidad para completar dos seguimientos consecutivos sin contacto disponible).

V. Diseño del estudio y protocolo de intervención (A) Diseño de agrupación Método de aleatorización: Se utilizará aleatorización por bloques estratificados para asignar pacientes al grupo de estimulación activa (Grupo A) y al grupo de estimulación simulada (Grupo B) en una proporción 1:1. La estratificación se basará en la edad (18-60 años, >60 años) y el género (masculino, femenino), resultando en 4 subgrupos. Se generarán secuencias aleatorias con tamaños de bloque variables utilizando el software R.

Ocultación de la asignación aleatoria: Las secuencias aleatorias serán generadas y almacenadas por personal no involucrado en el ensayo. Después de confirmar la elegibilidad del paciente, los investigadores obtendrán información de asignación a través de un sistema de aleatorización telefónica central para garantizar la ocultación de la asignación.

Diseño de cegamiento: Se adoptará un diseño doble ciego, con cegamiento de pacientes, investigadores y analistas de datos.

(B) Medidas de intervención

Todos los pacientes recibirán tratamiento estándar para SCA y medicamentos de rutina para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria, con las siguientes intervenciones adicionales:

Grupo de estimulación activa (Grupo A): Estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) utilizando el dispositivo Xidian Keyue BS-TVNS600. Procedimiento operativo: Desinfección de electrodos y el área objetivo de la oreja izquierda con alcohol al 75% → abrasión del cimba concha izquierdo y trago con pasta abrasiva → nueva desinfección con alcohol → aplicación de gel conductor en los electrodos → colocación de electrodos en el trago izquierdo → aumento gradual de la corriente hasta el umbral tolerable del paciente. Configuración de parámetros: Frecuencia de pulso 20 Hz, ancho de pulso 250 ms, corriente 0,5-3 mA, ciclo de estimulación (30 s encendido, 30 s apagado). Frecuencia de tratamiento: Dos veces al día, 20 minutos por sesión, durante 8 semanas consecutivas.

Grupo de estimulación simulada (Grupo B): Tratamiento de taVNS simulado con el mismo dispositivo, método de uso y ajustes de parámetros que el Grupo A. Sin embargo, la estimulación solo se administrará durante los primeros 5 segundos, sin salida eléctrica posterior. La frecuencia de tratamiento será idéntica a la del Grupo A.

(C) Capacitación y gestión del paciente Todos los pacientes recibirán capacitación sobre la operación del dispositivo (encendido/apagado, aplicación de electrodos, posicionamiento del sitio de estimulación, ajuste de intensidad) y realizarán autoadministración en casa. Se proporcionará una tarjeta de diario para registrar la fecha diaria del tratamiento, duración, eventos adversos y sugerencias, que se revisará durante el seguimiento. Durante el período de seguimiento, los pacientes también recibirán orientación sobre medicamentos e intervenciones en el estilo de vida (divulgación de conocimientos sobre enfermedad coronaria, consejos sobre dieta y ejercicio, orientación sobre sueño, abandono del tabaco, restricción de alcohol y control de peso).

VI. Procedimientos del estudio y calendario de seguimiento (A) Proceso de inscripción Pacientes ambulatorios o hospitalizados que estén entre 2 semanas y 12 meses después de la ICP por SCA se someterán a diagnóstico DSM-V y evaluaciones HAMD/HAMA por médicos psiquiátricos. Los pacientes con depresión leve a moderada que rechacen el tratamiento antidepresivo convencional serán evaluados adicionalmente según los criterios de inclusión y exclusión. Los pacientes elegibles firmarán el formulario de consentimiento informado, se someterán a la recopilación de datos basales (evaluaciones de escalas: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; pruebas fisiológicas: VFC, ecocardiografía, análisis de sangre venosa), serán asignados aleatoriamente a un grupo e iniciarán la intervención.

(B) Calendario de seguimiento Semana 4: Evaluaciones de escalas (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), monitoreo de signos vitales, registro de eventos adversos y revisión de la tarjeta de diario; Semana 8: Evaluaciones de escalas (igual que la semana 4), prueba de VFC, análisis de sangre venosa, registro de eventos adversos y revisión de la tarjeta de diario (punto de seguimiento principal para evaluar el punto final principal); Semana 12: Evaluaciones de escalas (igual que la semana 4), ecocardiografía, registro de eventos adversos y evaluación de mejoras en el estilo de vida; Semana 16: Evaluaciones de escalas (igual que la semana 4), prueba de VFC, análisis de sangre venosa, recopilación de datos de MACE, registro de eventos adversos y conclusión del estudio (seguimiento final).

VII. Gestión de seguridad (A) Definición y clasificación de eventos adversos Evento adverso: Cualquier ocurrencia médica desfavorable en un sujeto después de la intervención, incluyendo síntomas, enfermedades o anomalías de laboratorio, independientemente de la relación causal con la intervención; Evento adverso grave: Un evento adverso que involucre muerte, condiciones que amenazan la vida, discapacidad/incapacidad permanente o grave, hospitalización o hospitalización prolongada, o anomalías congénitas/defectos de nacimiento; Clasificación: Leve (tolerable, no requiere tratamiento especial), moderado (intolerable, requiere tratamiento especial), grave (que amenaza la vida, requiere tratamiento de emergencia).

(B) Registro y notificación de eventos adversos Los eventos adversos se documentarán en detalle, incluyendo tiempo de inicio, manifestaciones clínicas, curso del tratamiento, duración y resultado; Las anomalías de laboratorio se seguirán hasta la recuperación a niveles normales, valores basales o confirmación de que no están asociadas con la intervención; Los eventos adversos graves se notificarán al centro de investigación clínica y al comité de ética dentro de las 24 horas.

(C) Medidas de prevención de riesgos El ensayo clínico se iniciará solo después de obtener la aprobación de acuerdo con los requisitos regulatorios; Implementación estricta de los criterios de inclusión y exclusión para minimizar los riesgos basales; Capacitación mejorada del paciente en la operación del dispositivo para reducir riesgos inducidos por el ser humano; Nombramiento de un supervisor de control de calidad (familiarizado con la operación de taVNS) para abordar oportunamente los riesgos relacionados con el tratamiento; Provisión de un número de contacto de emergencia para los pacientes para garantizar una comunicación y gestión oportuna de eventos adversos.

VIII. Gestión de datos y análisis estadístico (A) Gestión de datos Los datos se ingresarán utilizando el software Excel con doble entrada y verificación de datos para garantizar la precisión; Se establecerá un sistema de permisos de acceso a datos, permitiendo solo a personal autorizado acceder y modificar datos; Los datos se respaldarán dos veces (localmente y en la nube) y se verificarán regularmente para prevenir pérdidas o manipulaciones; Se realizarán comprobaciones lógicas después de la entrada de datos, con datos anómalos rastreados y corregidos oportunamente.

(B) Análisis estadístico Cálculo del tamaño de la muestra: Este ensayo controlado aleatorizado adoptará un nivel de significancia (α) de 0,05 y una potencia (1-β) de 0,80. Basándose en un tamaño del efecto reportado del 57% para taVNS en la mitigación de la depresión, el software PASS estima un tamaño de muestra basal de 50 pacientes por grupo (100 en total). Considerando una tasa de abandono/pérdida en el seguimiento del 10% y la necesidad de estratificación por edad y género, el tamaño de muestra final será de 120 pacientes (60 por grupo).

Poblaciones de análisis:

Conjunto de intención de tratar (ITT): Se incluirán todos los pacientes asignados aleatoriamente que reciban al menos una intervención. El análisis de eficacia principal se realizará de acuerdo con la agrupación inicial para conservar las ventajas de la aleatorización y reducir el sesgo; Conjunto por protocolo (PP): Se incluirán pacientes que completen el curso completo de tratamiento sin violaciones mayores del protocolo (por ejemplo, incumplimiento de criterios de inclusión/exclusión, recepción de tratamientos interferentes, tasa de adherencia <80%, seguimiento clave fuera de la ventana de tiempo) para análisis de sensibilidad para verificar la solidez de los resultados.

Métodos estadísticos:

Datos continuos (puntuaciones de escalas, indicadores fisiológicos, etc.): Los datos distribuidos normalmente se presentarán como "media ± desviación estándar" y se compararán utilizando pruebas t de muestras independientes; los datos no distribuidos normalmente se presentarán como "mediana (rango intercuartílico)" y se compararán utilizando pruebas de suma de rangos de Wilcoxon; Datos categóricos (tasa de respuesta/remisión HAMD, incidencia de MACE, etc.): Presentados como "n (%)" y comparados utilizando pruebas de chi-cuadrado; El punto final principal (cambio en las puntuaciones HAMD desde el inicio hasta la semana 8) y los puntos finales secundarios clave se analizarán utilizando métodos bayesianos, mientras que otros indicadores se analizarán utilizando métodos estadísticos convencionales; Software estadístico: Se utilizará SPSS 26.0 o R 4.0.0, con un valor P de dos colas <0,05 considerado estadísticamente significativo.

IX. Ética y confidencialidad (A) Revisión ética El protocolo del estudio, el formulario de consentimiento informado y otros documentos relacionados con los sujetos deben ser aprobados por escrito por el Comité de Ética del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de la Fuerza Aérea antes del inicio; Se presentarán informes de progreso anual durante el período de estudio. Las revisiones del protocolo o del formulario de consentimiento informado deben ser aprobadas por el Comité de Ética (excepto cambios realizados para eliminar riesgos obvios y directos para los sujetos), con notificación oportuna al Comité de Ética en tales casos; Se presentará un informe final al Comité de Ética al finalizar o completar el estudio.

(B) Consentimiento informado Los pacientes o sus representantes legales serán informados completamente sobre el propósito del estudio, intervenciones, beneficios y riesgos potenciales, y derechos y obligaciones. Se proporcionará una copia del certificado de aprobación ética; Se otorgará tiempo suficiente para la consideración, y los pacientes serán inscritos solo después de que ellos o sus representantes legales comprendan completamente y firmen voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito; Se proporcionarán versiones actualizadas del formulario de consentimiento informado e información relevante a los sujetos durante el período de estudio si es aplicable.

(C) Medidas de confidencialidad Toda la información del sujeto será anonimizada con identificadores únicos. Los datos originales serán almacenados por personal designado con acceso restringido; Solo se presentarán datos agregados en publicaciones o comunicaciones del estudio, sin divulgación de información de privacidad personal; El acceso a los datos se restringirá a instituciones autorizadas (por ejemplo, autoridades regulatorias gubernamentales, comités de ética) de acuerdo con las regulaciones, adhiriéndose a las leyes de confidencialidad relevantes.

X. Comité de Monitoreo de Datos Dada la naturaleza leve y la baja incidencia de eventos adversos en este ensayo, junto con su alto perfil de seguridad, no se establecerá un Comité de Monitoreo de Datos independiente. En su lugar, un equipo interno de control de calidad del grupo de investigación realizará verificación regular de datos y monitoreo de la calidad del ensayo.