Effekten av transkutan aurikulær vagusnervestimulering på lindring av major depresjonslidelse hos pasienter med akutt koronarsyndrom etter perkutan koronarintervensjon: En prospektiv, dobbeltblind, randomisert kontrollert studie

I. Bakgrunn og rasjonell Akutt koronarsyndrom (ACS) er en alvorlig form for koronarsykdom karakterisert ved ruptur eller erosjon av aterosklerotiske plakker, etterfulgt av dannelse av okkluderende eller ikke-okkluderende tromber. Dette inkluderer ustabil angina, akutt ST-segment hevingsmyokardieinfarkt og ikke-ST-segment hevingsmyokardieinfarkt, og ACS forblir en ledende årsak til morbiditet og mortalitet globalt. Perkutan koronarintervensjon (PCI) er en hjørnestensterapeutisk strategi for ACS, som muliggjør rask revaskularisering og myokardreperfusjon. Imidlertid, som en invasiv prosedyre, kombinert med pasienters bekymringer angående postoperative komplikasjoner, stentlevetid, medikamentbivirkninger og behandlingskostnader, er PCI ofte assosiert med betydelige emosjonelle forstyrrelser i postoperative perioden.

Metaanalyser har vist at prevalensen av depresjon blant pasienter etter PCI varierer fra 20% til 82%, mens forekomsten av angst er mellom 25% og 37%. Det er verdt å merke seg at ratene for depresjon og angst kan øke til henholdsvis 44,7% og 54,7% på første dagen etter PCI. Klinisk bekrefter at depresjon og angst etter PCI betydelig reduserer behandlingsadheranse og øker risikoen for store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE): pasienter med angst står overfor en 3,742 ganger høyere risiko for MACE sammenlignet med de uten angst, mens deprimerte pasienter har en 3,087 ganger høyere risiko, og den kombinerte effekten av angst og depresjon øker denne risikoen til 7,303 ganger. Disse emosjonelle lidelsene er dermed anerkjent som avgjørende prediktorer for dårlig prognose hos pasienter etter PCI. Likevel har konvensjonelle antidepressiva terapier iboende begrensninger: antidepressiva medikamenter gir en responsrate på bare 50%-67%, krever minst 4 uker for å utøve terapeutiske effekter, og er assosiert med vanlige bivirkninger som kvalme, kardiovaskulære reaksjoner og seksuell dysfunksjon, noe som fører til dårlig medikamentadheranse. Kognitiv atferdsterapi, på den annen side, er hindret av sin kompleksitet og høye kostnad, noe som begrenser dens tilgjengelighet i primærhelsetjenesten.

Vagusnervestimulering (VNS) er en FDA-godkjent somatisk terapi for behandlingsresistent depresjon (TRD), som demonstrerer klinisk signifikant antidepressiv effekt. Imidlertid er invasiv VNS (iVNS) mindre attraktiv på grunn av kirurgiske risikoer, høye kostnader (fra $30.000 til $50.000), og potensielle bivirkninger, noe som resulterer i lav klinisk utnyttelse. For å overvinne disse barrierene, er ikke-invasiv transkutan aurikulær vagusnervestimulering (taVNS) utviklet og har fått økende oppmerksomhet. Anatomiske studier har identifisert øret som den eneste kroppsoverflaten regionen innervert av afferente vagusnervefibre. Basert på "bottom-up"-mekanismen i sentralnervesystemet, sprer elektrisk stimulering seg retrogradt fra perifere nerver til hjernestammen og sentrale strukturer, og etterligner den antidepressiva effekten av konvensjonell VNS uten byrden av kirurgisk intervensjon. Siden den første kliniske studien på taVNS for depresjon i 2009, har en serie forsøk validert dens effekt i å bedre depressive symptomer. Imidlertid er forskning på taVNS for behandling av depresjon hos ACS-pasienter etter PCI fortsatt knapp. Derfor har dette randomiserte kontrollerte forsøket som mål å undersøke effektiviteten og sikkerheten til taVNS i denne spesifikke populasjonen, og tilbyr et nytt terapeutisk alternativ for klinisk praksis.

II. Studiemål (A) Primært mål Å evaluere den antidepressiva effekten av transkutan aurikulær vagusnervestimulering (taVNS) hos ACS-pasienter med mild til moderat depresjon etter PCI, ved å bruke endringen i Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) skårer fra baseline til uke 8 som primært utfallsmål.

(B) Sekundære mål Å vurdere effektene av taVNS på angst, posttraumatisk stresslidelse (PTSD), og livskvalitet i studiebefolkningen; Å observere påvirkningene av taVNS på fysiologiske indikatorer, inkludert hjertefrekvensvariabilitet (HRV), hjertefunksjon, og inflammatoriske faktorer; Å bekrefte den kliniske sikkerheten til taVNS (uønskede hendelser, MACE forekomst) og relevante effektivitetsmål (HAMD responsrate, remisjonsrate).

III. Studieendepunkter (A) Primært endepunkt Endring i Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) skårer fra baseline til uke 8: HAMD-17 er et validert verktøy for å vurdere depressive symptomer, med følgende graderingskriterier: ingen depresjon (totalskår ≤7), mild depresjon (8-17), moderat depresjon (18-24), og alvorlig depresjon (>24). Forskjellen mellom uke 8 og baseline skårer reflekterer direkte graden av forbedring i depressive symptomer.

(B) Sekundære endepunkter Depresjonsrelaterte indikatorer: HAMD responsrate (≥50% reduksjon i skårer fra baseline til uke 8), HAMD remisjonsrate (totalskår ≤7 ved uke 8), og endring i Beck Depression Inventory (BDI) skårer fra baseline (BDI kriterier: ingen depresjon [0-4], mild depresjon [5-7], moderat depresjon [8-15], alvorlig depresjon [≥16]); Angstrelaterte indikatorer: Endring i Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) skårer fra baseline (HAMA kriterier: alvorlig angst [≥29], markert angst [21-28], definitiv angst [14-20], mulig angst [8-13], ingen angst [<7]) og endring i Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) skårer fra baseline (GAD-7 kriterier: ingen generalisert angst [0-4], mild [5-9], moderat [10-14], alvorlig [15-21]); Andre psykologiske indikatorer: Endring i Posttraumatic Stress Disorder Checklist-Civilian Version (PCL-C) skårer fra baseline (PCL-C kriterier: ingen signifikante symptomer [17-37], mild-til-moderate symptomer [38-49], signifikante symptomer [50-85]) og endring i 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) skårer fra baseline (bestående av 8 domener, skåret på en 100-poengs skala, med høyere skårer indikerer bedre livskvalitet); Fysiologiske indikatorer: Endring i hjertefrekvensvariabilitet (HRV, inkludert tidsdomene parametere som SDNN og SDANN, og frekvensdomene parametere som TP og HF) fra baseline; endring i ekkokardiografiske indekser (venstre ventrikkel endediastolisk/endsystolisk diameter, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) fra baseline; endring i venøse blodmarkører (kardial troponin I, N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid [NT-proBNP], interleukin-1 [IL-1], interleukin-6 [IL-6], tumor nekrosefaktor-α [TNF-α], C-reaktivt protein [CRP]) fra baseline; Kliniske utfall: Forekomst av store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) under intervensjonsperioden (opp til 16-ukers oppfølging), inkludert død, myokardieinfarkt, og målfartøy revaskularisering (som definert av Academic Research Consortium [ARC] kriterier).

IV. Studiebefolkning (A) Inklusjonskriterier Alder ≥18 år; Oppfyller diagnostiske kriterier for ACS; 14 dager til 12 måneder etter vellykket PCI, med stabile vitale tegn; Oppfyller diagnostiske kriterier for depresjon i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-V); HAMD-17 skår ≥7 og <24 (mild-til-moderat depresjon), med HAMA skår < HAMD skår; Avvisning av psykiatrisk konsultasjon, antidepressiva medikamenter, eller psykologisk terapi av pasienten eller deres juridiske representant etter full informert samtykke; Frivillig deltakelse i studien og signering av informert samtykkeskjema. (B) Eksklusjonskriterier Alvorlig hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥III); Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥180 mmHg og diastolisk blodtrykk ≥110 mmHg); Elektrokardiografiske abnormaliteter (førstegrads atrioventrikulær blokk med PR-intervall ≥0,20 s, andregrads type II eller tredjegrads atrioventrikulær blokk når som helst, 24-timers gjennomsnittlig hjertefrekvens ≤50 slag per minutt, RR-intervall ≥3 s) eller en historie med syncope uten sammenheng med nåværende ACS; Dialyseavhengige pasienter; Tidligere renal sympatisk denervasjon eller vagal ganglienablasjon; Forventet overlevelsetid <4 måneder; Pre-PCI diagnose av alvorlige psykiske lidelser, inkludert schizofreni, alvorlig intellektuell funksjonshemming, eller substansmisbruk; Nåværende bruk av antipsykotiske medikamenter; Høy selvmordsrisiko; Gravide eller ammende kvinner; Venstre øresykdommer, akutt forverring av astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom, eller andre tilstander som hindrer taVNS behandling; Implantert hjertepacemaker, implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD), eller andre implanterbare stimulatorer (f.eks., vagusnervestimulator, dyp hjerne stimulator).

(C) Tilbaketrekkingskriterier Frivillig tilbaketrekking av pasienten av enhver grunn eller ønske om å forfølge alternative terapier; Dårlig behandlingsadheranse (taVNS fullføringsrate <80%) eller alvorlig ikke-overholdelse av livsstilsintervensjoner (f.eks., tung røyking, overdreven alkoholforbruk) under oppfølging; Utvikling av nye alvorlige sykdommer etter PCI som kan påvirke vurderingen av studieendepunkter; Borte fra oppfølging (manglende fullføring av to påfølgende oppfølginger uten tilgjengelig kontakt).

V. Studie design og intervensjonsprotokoll (A) Grupperingsdesign Randomiseringsmetode: Stratifisert blokkrandomisering vil bli brukt til å tildele pasienter til aktiv stimuleringsgruppe (Gruppe A) og sham stimuleringsgruppe (Gruppe B) i et 1:1 forhold. Stratifisering vil være basert på alder (18-60 år, >60 år) og kjønn (mann, kvinne), noe som resulterer i 4 undergrupper. Random sekvenser med varierende blokkstørrelser vil bli generert ved bruk av R software.

Skjuling av random tilordning: Random sekvenser vil bli generert og lagret av personell ikke involvert i forsøket. Etter bekreftelse av pasientens egnethet, vil forskere få tilordningsinformasjon via et sentralt telefonrandomiseringssystem for å sikre tilordningsskjuling.

Blinding design: Et dobbeltblindet design vil bli vedtatt, med blinding av pasienter, forskere, og dataanalytikere.

(B) Intervensjons tiltak

Alle pasienter vil motta standard ACS behandling og rutinemessige medikamenter for sekundær forebygging av koronarsykdom, med følgende tilleggsintervensjoner:

Aktiv stimuleringsgruppe (Gruppe A): Transkutan aurikulær vagusnervestimulering (taVNS) ved bruk av Xidian Keyue BS-TVNS600 enheten. Operasjonsprosedyre: Desinfeksjon av elektroder og målområdet på venstre øre med 75% alkohol → skuring av venstre cymba concha og tragus med skuringspasta → re-desinfeksjon med alkohol → påføring av ledende gel på elektroder → plassering av elektroder på venstre tragus → gradvis økning av strøm til pasientens tolererbare terskel. Parameterinnstillinger: Pulsfrekvens 20 Hz, pulsbredde 250 ms, strøm 0,5-3 mA, stimuleringssyklus (30 s på, 30 s av). Behandlingsfrekvens: To ganger daglig, 20 minutter per økt, i 8 påfølgende uker.

Sham stimuleringsgruppe (Gruppe B): Sham taVNS behandling med samme enhet, påføringsmetode, og parameterjusteringer som Gruppe A. Imidlertid vil stimulering bare leveres de første 5 sekundene, uten påfølgende elektrisk utgang. Behandlingsfrekvens vil være identisk med Gruppe A.

(C) Pasientopplæring og ledelse Alle pasienter vil motta opplæring i enhetsoperasjon (på/av, elektrodepåføring, stimuleringsstedsposisjonering, intensitetsjustering) og vil utføre selvadministrering hjemme. En dagbokkort vil bli gitt for å registrere daglig behandlingsdato, varighet, uønskede hendelser, og forslag, som vil bli gjennomgått under oppfølging. Under oppfølgingsperioden vil pasienter også motta medikamentveiledning og livsstilsintervensjoner (popularisering av koronarsykdom kunnskap, kosthold og treningsråd, søvnveiledning, røykeslutt, alkoholbegrensning, og vektledelse).

VI. Studieprosedyrer og oppfølgingsplan (A) Inkluderingsprosess Polikliniske eller innlagte pasienter som er 2 uker til 12 måneder etter ACS PCI vil gjennomgå DSM-V diagnose og HAMD/HAMA vurderinger av psykiatriske leger. Pasienter med mild-til-moderat depresjon som avviser konvensjonell antidepressiv behandling vil bli videre skjermet mot inklusjons- og eksklusjonskriterier. Kvalifiserte pasienter vil signere informert samtykkeskjema, gjennomgå baseline datainnsamling (skalavurderinger: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; fysiologiske tester: HRV, ekkokardiografi, venøse blodprøver), bli randomisert til en gruppe, og initiere intervensjon.

(B) Oppfølgingsplan Uke 4: Skalavurderinger (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), overvåking av vitale tegn, registrering av uønskede hendelser, og gjennomgang av dagbokkort; Uke 8: Skalavurderinger (samme som uke 4), HRV testing, venøse blodprøver, registrering av uønskede hendelser, og gjennomgang av dagbokkort (primært oppfølgingspunkt for å vurdere primært endepunkt); Uke 12: Skalavurderinger (samme som uke 4), ekkokardiografi, registrering av uønskede hendelser, og evaluering av livsstilsforbedringer; Uke 16: Skalavurderinger (samme som uke 4), HRV testing, venøse blodprøver, innsamling av MACE data, registrering av uønskede hendelser, og studieavslutning (final oppfølging).

VII. Sikkerhetsledelse (A) Definisjon og gradering av uønskede hendelser Uønsket hendelse: Enhver ugunstig medisinsk hendelse hos et subjekt etter intervensjon, inkludert symptomer, sykdommer, eller laboratorieabnormaliteter, uavhengig av årsakssammenheng med intervensjonen; Alvorlig uønsket hendelse: En uønsket hendelse som involverer død, livstruende tilstander, permanent eller alvorlig funksjonshemming/uførhet, innleggelse eller forlenget innleggelse, eller medfødte anomalier/fødselsdefekter; Gradering: Mild (tolererbar, ingen spesiell behandling kreves), moderat (utolererbar, krever spesiell behandling), alvorlig (livstruende, krever akuttbehandling).

(B) Registrering og rapportering av uønskede hendelser Uønskede hendelser vil bli dokumentert i detalj, inkludert starttid, kliniske manifestasjoner, behandlingsforløp, varighet, og utfall; Laboratorieabnormaliteter vil bli fulgt opp til tilbakevending til normale nivåer, baseline verdier, eller bekreftelse av ingen sammenheng med intervensjonen; Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til klinisk forskningssenter og etikkkomité innen 24 timer.

(C) Risikoforebyggende tiltak Det kliniske forsøket vil kun initieres etter å ha oppnådd godkjenning i samsvar med regulatoriske krav; Streng implementering av inklusjons- og eksklusjonskriterier for å minimere baserisikoer; Forbedret pasientopplæring i enhetsoperasjon for å redusere menneskeskapte risikoer; Utnevnelse av en kvalitetskontrollsupervisor (kjent med taVNS operasjon) for å raskt håndtere behandlingsrelaterte risikoer; Tilbud om et nødnummer for pasienter for å sikre rettidig kommunikasjon og ledelse av uønskede hendelser.

VIII. Dataledelse og statistisk analyse (A) Dataledelse Data vil bli innført ved bruk av Excel software med dobbel datainnføring og verifisering for å sikre nøyaktighet; Et data tilgangstillatelsessystem vil bli etablert, som tillater kun autorisert personell å tilgå og modifisere data; Data vil bli sikkerhetskopiert to ganger (lokalt og i skyen) og regelmessig verifisert for å forhindre tap eller manipulering; Logiske sjekker vil bli utført etter datainnføring, med unormale data sporet og korrigert raskt.

(B) Statistisk analyse Størrelsesberegning: Dette randomiserte kontrollerte forsøket vil vedta et signifikansnivå (α) på 0,05 og en styrke (1-β) på 0,80. Basert på en rapportert effektstørrelse på 57% for taVNS i å lindre depresjon, estimerer PASS software en baseline utvalgsstørrelse på 50 pasienter per gruppe (100 totalt). Med tanke på en 10% frafall/borte fra oppfølging rate og behovet for stratifisering etter alder og kjønn, vil den endelige utvalgsstørrelsen være 120 pasienter (60 per gruppe).

Analyseresultater:

Intent-to-Treat (ITT) sett: Alle randomisert tilordnede pasienter som mottar minst én intervensjon vil bli inkludert. Primær effektivitetsanalyse vil bli utført i henhold til initial gruppering for å beholde fordelene med randomisering og redusere bias; Per-Protocol (PP) sett: Pasienter som fullfører hele behandlingsforløpet uten store protokollbrudd (f.eks., ikke-overholdelse av inklusjons-/eksklusjonskriterier, mottak av forstyrrende behandlinger, adheranserate <80%, nøkkeloppfølging utenfor tidsvinduet) vil bli inkludert for sensitivitetsanalyse for å verifisere robustheten av resultater.

Statistiske metoder:

Kontinuerlige data (skalaskårer, fysiologiske indikatorer, etc.): Normalfordelte data vil bli presentert som "gjennomsnitt ± standardavvik" og sammenlignet ved bruk av uavhengige prøver t-tester; ikke-normalfordelte data vil bli presentert som "median (interkvartilområde)" og sammenlignet ved bruk av Wilcoxon rangsumtester; Kategoriske data (HAMD responsrate/remisjonsrate, MACE forekomst, etc.): Presentert som "n (%)" og sammenlignet ved bruk av chi-kvadrat tester; Det primære endepunktet (endring i HAMD skårer fra baseline til uke 8) og nøkkel sekundære endepunkter vil bli analysert ved bruk av Bayesianske metoder, mens andre indikatorer vil bli analysert ved bruk av konvensjonelle statistiske metoder; Statistisk software: SPSS 26.0 eller R 4.0.0 vil bli brukt, med en tosidig P-verdi <0,05 ansett som statistisk signifikant.

IX. Etikk og konfidensialitet (A) Etisk vurdering Studieforslaget, informert samtykkeskjema, og andre subjektrelaterte dokumenter må godkjennes skriftlig av Etikkkomiteen ved Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University før oppstart; Årlige fremdriftsrapporter vil bli innlevert i løpet av studieperioden. Revisjoner av protokollen eller informert samtykkeskjema må godkjennes av Etikkkomiteen (unntatt endringer gjort for å eliminere åpenbare og direkte risikoer for subjekter), med rettidig varsling til Etikkkomiteen i slike tilfeller; En endelig rapport vil bli innlevert til Etikkkomiteen ved studieavslutning eller fullføring.

(B) Informert samtykke Pasienter eller deres juridiske representanter vil bli fullt informert om studieformålet, intervensjoner, potensielle fordeler og risikoer, og rettigheter og forpliktelser. En kopi av etisk godkjenningssertifikat vil bli gitt; Tilstrekkelig tid for vurdering vil bli gitt, og pasienter vil bli inkludert kun etter at de eller deres juridiske representanter fullt forstår og frivillig signerer det skriftlige informerte samtykkeskjemaet; Oppdaterte versjoner av informert samtykkeskjema og relevant informasjon vil bli gitt til subjekter i løpet av studieperioden hvis aktuelt.

(C) Konfidensialitetstiltak All subjektinformasjon vil bli anonymisert med unike identifikatorer. Originaldata vil bli lagret av utpekt personell med begrenset tilgang; Kun aggregerte data vil bli presentert i studiefremstillinger eller kommunikasjoner, uten avsløring av personlig privatlivsinformasjon; Datatilgang vil bli begrenset til autoriserte institusjoner (f.eks., statlige reguleringsmyndigheter, etikkkomiteer) i samsvar med forskrifter, i samsvar med relevante konfidensialitetslover.

X. Datakontrollkomite Gitt den milde naturen og lave forekomsten av uønskede hendelser i dette forsøket, sammen med dens høye sikkerhetsprofil, vil ingen uavhengig Datakontrollkomite bli etablert. I stedet vil et internt kvalitetskontrollteam av forskningsgruppen utføre regelmessig dataverifisering og forsøkskvalitetskontroll.