Effekten af transkutan aurikulær vagusnerve-stimulering på lindring af alvorlig depressiv lidelse hos patienter med akut koronarsyndrom efter perkutan koronarintervention: Et prospektivt, dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret studie

I. Baggrund og Begrundelse Akut koronart syndrom (ACS) er en alvorlig form for koronarsygdom, der er karakteriseret ved rupture eller erosion af aterosklerotiske plakker, efterfulgt af dannelse af okkluderende eller ikke-okkluderende tromber. Omfattende ustabil angina, akut ST-segment elevationsmyokardieinfarkt og ikke-ST-segment elevationsmyokardieinfarkt forbliver ACS en førende årsag til morbiditet og mortalitet globalt. Perkutan koronar intervention (PCI) er en hjørnestensterapeutisk strategi for ACS, der muliggør hurtig revaskularisering og myokardreperfusion. Imidlertid, som en invasiv procedure kombineret med patienters bekymringer om postoperative komplikationer, stentlevetid, medicinsk bivirkninger og behandlingsomkostninger, er PCI hyppigt forbundet med betydelige følelsesmæssige forstyrrelser i den postoperative periode.

Metaanalyser har vist, at prævalensen af depression blandt post-PCI-patienter spænder fra 20% til 82%, mens incidensen af angst er mellem 25% og 37%. Bemærkelsesværdigt kan raterne for depression og angst stige til henholdsvis 44,7% og 54,7% på første dag efter PCI. Klinisk bekræftelse bekræfter, at post-PCI-depression og angst væsentligt reducerer behandlingsadherence og øger risikoen for større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE): patienter med angst står over for en 3,742 gange højere risiko for MACE sammenlignet med dem uden angst, mens deprimerede patienter har en 3,087 gange højere risiko, og den kombinerede effekt af angst og depression øger denne risiko til 7,303 gange. Disse følelsesmæssige lidelser er således anerkendt som afgørende prædiktorer for dårlig prognose hos post-PCI-patienter. Ikke desto mindre har konventionelle antidepressiv terapier iboende begrænsninger: antidepressiv medicin giver en responsrate på kun 50%-67%, kræver mindst 4 uger for at udøve terapeutiske effekter og er forbundet med almindelige bivirkninger såsom kvalme, kardiovaskulære reaktioner og seksuel dysfunktion, hvilket fører til dårlig medicinadherence. Kognitiv adfærdsterapi er derimod hindret af sin kompleksitet og høje omkostninger, hvilket begrænser dens tilgængelighed i primærplejemiljøer.

Vagusnervestimulering (VNS) er en FDA-godkendt somatisk terapi for behandlingsresistent depression (TRD), der demonstrerer klinisk signifikant antidepressiv effektivitet. Imidlertid er invasiv VNS (iVNS) mindre attraktiv på grund af kirurgiske risici, høje omkostninger (spændende fra $30.000 til $50.000) og potentielle bivirkninger, hvilket resulterer i lav klinisk anvendelse. For at overvinde disse barrierer er ikke-invasiv transkutan aurikulær Vagusnervestimulering (taVNS) blevet udviklet og har vundet stigende opmærksomhed. Anatomiske studier har identificeret øret som den eneste kropsoverfladeregion innerveret af afferente vagusnervefibre. Baseret på det "bund-op"-mekanisme i centralnervesystemet, udbredes elektrisk stimulering retrogradt fra perifere nerver til hjernestamme og centrale strukturer, hvilket efterligner den antidepressiv effekt af konventionel VNS uden byrden af kirurgisk intervention. Siden det første kliniske studie om taVNS for depression i 2009, har en række forsøg valideret dens effektivitet i at forbedre depressive symptomer. Imidlertid er forskning på taVNS til behandling af depression hos ACS-patienter efter PCI stadig sparsom. Derfor sigter dette randomiserede kontrollerede forsøg på at undersøge effektiviteten og sikkerheden af taVNS i denne specifikke population, hvilket giver en ny terapeutisk mulighed for klinisk praksis.

II. Studieformål (A) Primært Formål At evaluere den antidepressiv effektivitet af transkutan aurikulær Vagusnervestimulering (taVNS) hos ACS-patienter med mild-til-moderat depression efter PCI, ved at bruge ændringen i Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) score fra baseline til uge 8 som det primære udfaldsmål.

(B) Sekundære Formål At vurdere effekterne af taVNS på angst, posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD) og livskvalitet i studiebefolkningen; At observere påvirkningerne af taVNS på fysiologiske indikatorer, herunder hjertefrekvensvariabilitet (HRV), hjertefunktion og inflammatoriske faktorer; At verificere den kliniske sikkerhed af taVNS (uønskede hændelser, MACE-incidens) og relevante effektivitetsmetrikker (HAMD-responsrate, remissionsrate).

III. Studieendepunkter (A) Primært Endepunkt Ændring i Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) score fra baseline til uge 8: HAMD-17 er et valideret værktøj til at vurdere depressive symptomer med følgende gradueringskriterier: ingen depression (totalscore ≤7), mild depression (8-17), moderat depression (18-24) og alvorlig depression (>24). Forskellen mellem uge 8 og baseline score afspejler direkte graden af forbedring i depressive symptomer.

(B) Sekundære Endepunkter Depressionsrelaterede indikatorer: HAMD-responsrate (≥50% reduktion i score fra baseline til uge 8), HAMD-remissionsrate (totalscore ≤7 ved uge 8) og ændring i Beck Depression Inventory (BDI) score fra baseline (BDI-kriterier: ingen depression [0-4], mild depression [5-7], moderat depression [8-15], alvorlig depression [≥16]); Angstrelaterede indikatorer: Ændring i Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) score fra baseline (HAMA-kriterier: alvorlig angst [≥29], markant angst [21-28], bestemt angst [14-20], mulig angst [8-13], ingen angst [<7]) og ændring i Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) score fra baseline (GAD-7-kriterier: ingen generaliseret angst [0-4], mild [5-9], moderat [10-14], alvorlig [15-21]); Andre psykologiske indikatorer: Ændring i Posttraumatic Stress Disorder Checklist-Civilian Version (PCL-C) score fra baseline (PCL-C-kriterier: ingen signifikante symptomer [17-37], mild-til-moderate symptomer [38-49], signifikante symptomer [50-85]) og ændring i 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) score fra baseline (bestående af 8 domæner, scoret på en 100-punkts skala, med højere score indikerende bedre livskvalitet); Fysiologiske indikatorer: Ændring i hjertefrekvensvariabilitet (HRV, inklusive tidsdomæneparametre såsom SDNN og SDANN, og frekvensdomæneparametre såsom TP og HF) fra baseline; ændring i ekokardiografiske indeks (venstre ventrikel enddiastolisk/systolisk diameter, venstre ventrikel ejektionsfraktion) fra baseline; ændring i venøse blodmarkører (cardiac troponin I, N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid [NT-proBNP], interleukin-1 [IL-1], interleukin-6 [IL-6], tumor nekrosefaktor-α [TNF-α], C-reaktivt protein [CRP]) fra baseline; Kliniske udfald: Incidens af større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) under interventionsperioden (op til 16-ugers opfølgning), inklusive død, myokardieinfarkt og målkar revaskularisering (som defineret af Academic Research Consortium [ARC]-kriterierne).

IV. Studiepopulation (A) Inklusionskriterier Alder ≥18 år; Opfyldende diagnostiske kriterier for ACS; 14 dage til 12 måneder efter succesfuld PCI, med stabile vitale tegn; Opfyldende diagnostiske kriterier for depression ifølge Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Femte Udgave (DSM-V); HAMD-17 score ≥7 og <24 (mild-til-moderat depression), med HAMA score < HAMD score; Afvisning af psykiatrisk konsultation, antidepressiv medicin eller psykologisk terapi af patienten eller deres juridiske repræsentant efter fuldt informeret samtykke; Frivillig deltagelse i studiet og underskrivelse af det informerede samtykkeformular.

(B) Eksklusionskriterier Alvorlig hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥III); Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥180 mmHg og diastolisk blodtryk ≥110 mmHg); Elektrokardiografiske abnormaliteter (førstegrads atrioventrikulært blok med PR-interval ≥0,20 s, andengrads type II eller tredjegrads atrioventrikulært blok på ethvert tidspunkt, 24-timers gennemsnitlig hjertefrekvens ≤50 slag pr. minut, RR-interval ≥3 s) eller en historie med synkope uafhængig af den nuværende ACS; Dialyseafhængige patienter; Tidligere renal sympatisk denervation eller vagal ganglion ablation; Forventet overlevelses tid <4 måneder; Pre-PCI-diagnose af alvorlige psykiske sygdomme, inklusive skizofreni, alvorlig intellektuel handicap eller substansmisbrug; Nuværende brug af antipsykotisk medicin; Høj selvmordsrisiko; Gravide eller ammende kvinder; Venstre øresygdomme, akut eksacerbation af astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre tilstande, der forhindrer taVNS-behandling; Implanteret pacemaker, implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) eller andre implanterbare stimulatorer (f.eks. vagusnervestimulator, dyb hjernestimulator).

(C) Tilbagetrækningskriterier Frivillig tilbagetrækning af patienten af enhver årsag eller ønske om at forfølge alternative terapier; Dårlig behandlingsadherence (taVNS-gennemførelsesrate <80%) eller alvorlig ikke-overholdelse af livsstilsinterventioner (f.eks. tung rygning, overdreven alkoholforbrug) under opfølgning; Udvikling af nye alvorlige sygdomme efter PCI, der kan påvirke vurderingen af studieendepunkter; Tabt til opfølgning (manglende gennemførelse af to på hinanden følgende opfølgninger uden tilgængelig kontakt).

V. Studiedesign og Interventionsprotokol (A) Gruppering Design Randomiseringsmetode: Stratificeret blokrandomisering vil blive brugt til at tildele patienter til den aktive stimuleringsgruppe (Gruppe A) og den sham-stimuleringsgruppe (Gruppe B) i et 1:1-forhold. Stratificering vil være baseret på alder (18-60 år, >60 år) og køn (mand, kvinde), hvilket resulterer i 4 undergrupper. Randomsekvenser med variabel blokstørrelse vil blive genereret ved hjælp af R-software.

Skjult tilfældig allokering: Randomsekvenser vil blive genereret og opbevaret af personale ikke involveret i forsøget. Efter bekræftelse af patientegnethed vil undersøgere opnå allokeringsinformation via et centralt telefonrandomiseringssystem for at sikre allokeringsskjul.

Blinding design: Et dobbeltblindet design vil blive anvendt, med blinding af patienter, undersøgere og dataanalytikere.

(B) Interventionsforanstaltninger

Alle patienter vil modtage standard ACS-behandling og rutinemedicin til sekundær forebyggelse af koronarsygdom med følgende yderligere interventioner:

Aktiv stimuleringsgruppe (Gruppe A): Transkutan aurikulær Vagusnervestimulering (taVNS) ved hjælp af Xidian Keyue BS-TVNS600-enheden. Operationsprocedure: Desinfektion af elektroder og målområdet på venstre øre med 75% alkohol → abrasion af venstre cymba concha og tragus med abrasionspaste → re-desinfektion med alkohol → påføring af ledende gel på elektroder → placering af elektroder på venstre tragus → gradvis forøgelse af strøm til patientens tolererbare tærskel. Parameterindstillinger: Pulsfrekvens 20 Hz, pulsbredde 250 ms, strøm 0,5-3 mA, stimulationscyklus (30 s tændt, 30 s slukket). Behandlingsfrekvens: To gange dagligt, 20 minutter pr. session, i 8 på hinanden følgende uger.

Sham-stimuleringsgruppe (Gruppe B): Sham taVNS-behandling med samme enhed, bæremåde og parameterjusteringer som Gruppe A. Imidlertid vil stimulering kun blive leveret i de første 5 sekunder uden efterfølgende elektrisk output. Behandlingsfrekvens vil være identisk med Gruppe A.

(C) Patienttræning og -ledelse Alle patienter vil modtage træning i enhedsoperation (tænd/sluk, elektrodeanvendelse, stimulationsstedspositionering, intensitetsjustering) og vil udføre selvadministration derhjemme. En dagbogskort vil blive givet til at registrere daglig behandlingsdato, varighed, uønskede hændelser og forslag, som vil blive gennemgået under opfølgning. Under opfølgningsperioden vil patienter også modtage medicinvejledning og livsstilsinterventioner (popularisering af koronarsygdomsviden, kost- og motionsråd, søvnvejledning, rygestop, alkoholbegrænsning og vægtstyring).

VI. Studieprocedure og Opfølgningsplan (A) Indskrivningsproces Ambulante eller indlagte patienter, der er 2 uger til 12 måneder efter ACS PCI, vil gennemgå DSM-V-diagnose og HAMD/HAMA-vurderinger af psykiatriske læger. Patienter med mild-til-moderat depression, der afviser konventionel antidepressiv behandling, vil blive yderligere screenet mod inklusions- og eksklusionskriterier. Kvalificerede patienter vil underskrive det informerede samtykkeformular, gennemgå baseline-dataindsamling (skalavurderinger: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; fysiologiske tests: HRV, ekokardiografi, venøse blodprøver), blive tilfældigt tildelt en gruppe og påbegynde intervention.

(B) Opfølgningsplan Uge 4: Skalavurderinger (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), overvågning af vitale tegn, registrering af uønskede hændelser og gennemgang af dagbogskort; Uge 8: Skalavurderinger (samme som uge 4), HRV-test, venøse blodprøver, registrering af uønskede hændelser og gennemgang af dagbogskort (primært opfølgningspunkt for vurdering af primært endepunkt); Uge 12: Skalavurderinger (samme som uge 4), ekokardiografi, registrering af uønskede hændelser og evaluering af livsstilsforbedringer; Uge 16: Skalavurderinger (samme som uge 4), HRV-test, venøse blodprøver, indsamling af MACE-data, registrering af uønskede hændelser og studieafslutning (sidste opfølgning).

VII. Sikkerhedsledelse (A) Definition og Graduering af Uønskede Hændelser Uønsket hændelse: Enhver ugunstig medicinsk forekomst hos et forsøgsperson efter intervention, inklusive symptomer, sygdomme eller laboratorieabnormaliteter, uanset årsagssammenhæng med interventionen; Alvorlig uønsket hændelse: En uønsket hændelse, der involverer død, livstruende tilstande, permanent eller alvorlig handicap/uførhed, hospitalsindlæggelse eller forlænget hospitalsindlæggelse eller medfødte anomalier/fødselsdefekter; Graduering: Mild (tolererbar, ingen speciel behandling krævet), moderat (utolererbar, kræver speciel behandling), alvorlig (livstruende, kræver akut behandling).

(B) Registrering og Rapportering af Uønskede Hændelser Uønskede hændelser vil blive dokumenteret i detaljer, inklusive starttid, kliniske manifestationer, behandlingsforløb, varighed og udfald; Laboratorieabnormaliteter vil blive fulgt op indtil genoprettelse til normale niveauer, baselineværdier eller bekræftelse af ingen sammenhæng med interventionen; Alvorlige uønskede hændelser vil blive rapporteret til det kliniske forskningscenter og etisk komité inden for 24 timer.

(C) Risikoforhindringsforanstaltninger Det kliniske forsøg vil kun blive igangsat efter at have opnået godkendelse i overensstemmelse med regulatoriske krav; Streng implementering af inklusions- og eksklusionskriterier for at minimere baserisici; Forbedret patienttræning i enhedsoperation for at reducere menneskeskabte risici; Udnævnelse af en kvalitetskontrolsupervisor (velkendt med taVNS-operation) for at hurtigt håndtere behandlingsrelaterede risici; Levering af et akut kontaktnummer til patienter for at sikre rettidig kommunikation og håndtering af uønskede hændelser.

VIII. Datastyring og Statistisk Analyse (A) Datastyring Data vil blive indtastet ved hjælp af Excel-software med dobbelt dataindtastning og verifikation for at sikre nøjagtighed; Et dataadgangstilladelsessystem vil blive etableret, der kun tillader autoriseret personale at tilgå og ændre data; Data vil blive sikkerhedskopieret to gange (lokalt og i skyen) og regelmæssigt verificeret for at forhindre tab eller manipulation; Logiske kontroller vil blive udført efter dataindtastning, med abnormale data sporet og korrigeret omgående.

(B) Statistisk Analyse Stikprøvestørrelsesberegning: Dette randomiserede kontrollerede forsøg vil anvende et signifikansniveau (α) på 0,05 og en styrke (1-β) på 0,80. Baseret på en rapporteret effektstørrelse på 57% for taVNS i at lindre depression, estimerer PASS-software en baseline stikprøvestørrelse på 50 patienter pr. gruppe (100 totalt). I betragtning af en 10% dropout/tabt til opfølgning-rate og behovet for stratificering efter alder og køn, vil den endelige stikprøvestørrelse være 120 patienter (60 pr. gruppe).

Analysepopulationer:

Intent-to-Treat (ITT)-sæt: Alle tilfældigt tildelte patienter, der modtager mindst én intervention, vil blive inkluderet. Primær effektivitetsanalyse vil blive udført i henhold til den indledende gruppering for at bevare fordelene ved randomisering og reducere bias; Per-Protocol (PP)-sæt: Patienter, der gennemfører hele behandlingsforløbet uden større protokolovertrædelser (f.eks. ikke-overholdelse af inklusions-/eksklusionskriterier, modtagelse af interfererende behandlinger, adherence rate <80%, nøgleopfølgning uden for tidsvinduet) vil blive inkluderet til sensitivitetsanalyse for at verificere robustheden af resultater.

Statistiske metoder:

Kontinuerlige data (skalascore, fysiologiske indikatorer osv.): Normalfordelte data vil blive præsenteret som "gennemsnit ± standardafvigelse" og sammenlignet ved hjælp af uafhængige stikprøver t-tests; ikke-normalfordelte data vil blive præsenteret som "median (interkvartilområde)" og sammenlignet ved hjælp af Wilcoxon rangsumtests; Kategoriske data (HAMD-responsrate/remissionsrate, MACE-incidens osv.): Præsenteret som "n (%)" og sammenlignet ved hjælp af chi-i-anden tests; Det primære endepunkt (ændring i HAMD-score fra baseline til uge 8) og nøglesekundære endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af Bayesianske metoder, mens andre indikatorer vil blive analyseret ved hjælp af konventionelle statistiske metoder; Statistisk software: SPSS 26.0 eller R 4.0.0 vil blive brugt, med en to-halet P-værdi <0,05 betragtet som statistisk signifikant.

IX. Etik og Fortrolighed (A) Etisk Gennemgang Studieprotokollen, det informerede samtykkeformular og andre forsøgspersonrelaterede dokumenter skal være skriftligt godkendt af Etisk Komité ved Det Andet Affilierede Hospital af Air Force Medical University før igangsættelse; Årlige fremskridtsrapporter vil blive indsendt under studieperioden. Revisioner af protokollen eller det informerede samtykkeformular skal være godkendt af Etisk Komité (undtagen ændringer foretaget for at eliminere åbenlyse og direkte risici for forsøgspersoner), med rettidig meddelelse til Etisk Komité i sådanne tilfælde; En slutrapport vil blive indsendt til Etisk Komité ved studiestop eller gennemførelse.

(B) Informeret Samtykke Patienter eller deres juridiske repræsentanter vil blive fuldt informeret om studieformålet, interventioner, potentielle fordele og risici samt rettigheder og forpligtelser. En kopi af den etiske godkendelsescertifikat vil blive givet; Tilstrækkelig betænkningstid vil blive givet, og patienter vil kun blive indskrevet efter at de eller deres juridiske repræsentanter fuldt forstår og frivilligt underskriver det skriftlige informerede samtykkeformular; Opdaterede versioner af det informerede samtykkeformular og relevant information vil blive givet til forsøgspersoner under studieperioden, hvis relevant.

(C) Fortrolighedsforanstaltninger Al forsøgspersoninformation vil blive anonymiseret med unikke identifikatorer. Originaldata vil blive opbevaret af udpeget personale med begrænset adgang; Kun aggregerede data vil blive præsenteret i studieværker eller kommunikationer uden offentliggørelse af personlig privatlivsoplysninger; Dataadgang vil være begrænset til autoriserede institutioner (f.eks. statslige tilsynsmyndigheder, etiske komitéer) i overensstemmelse med regler, overholdende relevante fortrolighedslove.

X. Dataovervågningskomité Givet den milde karakter og lave incidens af uønskede hændelser i dette forsøg sammen med dets høje sikkerhedsprofil, vil ingen uafhængig Dataovervågningskomité blive etableret. I stedet vil et internt kvalitetskontrollhold i forskningsgruppen udføre regelmæssig dataverifikation og forsøgskvalitetsmonitering.