Efficacia della Stimolazione Nervosa Vago Auricolare Transcutanea nell'Alleviare il Disturbo Depressivo Maggiore in Pazienti con Sindrome Coronarica Acuta Dopo Intervento Coronarico Percutaneo: Uno Studio Prospettico, in Doppio Cieco, Controllato e Randomizzato

I. Contesto e Razionale La Sindrome Coronarica Acuta (ACS) è una forma grave di malattia coronarica caratterizzata dalla rottura o dall'erosione di placche aterosclerotiche, seguita dalla formazione di trombi occlusivi o non occlusivi. Comprendendo l'angina instabile, l'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST e l'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST, l'ACS rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello globale. L'Intervento Coronarico Percutaneo (PCI) è una strategia terapeutica fondamentale per l'ACS, consentendo una rapida rivascolarizzazione e riperfusione miocardica. Tuttavia, come procedura invasiva, combinata con le preoccupazioni dei pazienti riguardo alle complicanze postoperatorie, alla durata dello stent, agli effetti collaterali dei farmaci e ai costi del trattamento, la PCI è frequentemente associata a significativi disturbi emotivi nel periodo postoperatorio.

Le meta-analisi hanno dimostrato che la prevalenza della depressione tra i pazienti post-PCI varia dal 20% all'82%, mentre l'incidenza dell'ansia è tra il 25% e il 37%. È degno di nota che i tassi di depressione e ansia possano aumentare rispettivamente al 44,7% e al 54,7% il primo giorno dopo la PCI. L'evidenza clinica conferma che la depressione e l'ansia post-PCI riducono sostanzialmente l'aderenza al trattamento e aumentano il rischio di Eventi Cardiovascolari Avversi Maggiori (MACE): i pazienti con ansia affrontano un rischio di MACE 3,742 volte superiore rispetto a quelli senza ansia, mentre i pazienti depressi hanno un rischio 3,087 volte superiore, e l'effetto combinato di ansia e depressione eleva questo rischio a 7,303 volte. Questi disturbi emotivi sono quindi riconosciuti come predittori cruciali di prognosi sfavorevole nei pazienti post-PCI. Tuttavia, le terapie antidepressivi convenzionali hanno limitazioni intrinseche: i farmaci antidepressivi producono un tasso di risposta di solo il 50%-67%, richiedono almeno 4 settimane per esercitare effetti terapeutici e sono associati a effetti collaterali comuni come nausea, reazioni cardiovascolari e disfunzione sessuale, portando a una scarsa aderenza ai farmaci. La terapia cognitivo-comportamentale, d'altra parte, è ostacolata dalla sua complessità e dall'alto costo, limitando la sua accessibilità nei contesti di cure primarie.

La Stimolazione del Nervo Vago (VNS) è una terapia somatica approvata dalla FDA per la depressione resistente al trattamento (TRD), dimostrando un'efficacia antidepressiva clinicamente significativa. Tuttavia, la VNS invasiva (iVNS) è meno attraente a causa dei rischi chirurgici, degli alti costi (che vanno da $30.000 a $50.000) e dei potenziali effetti collaterali, risultando in una bassa utilizzazione clinica. Per superare queste barriere, è stata sviluppata la Stimolazione Transcutanea Auricolare del Nervo Vago non invasiva (taVNS) e ha attirato un'attenzione crescente. Studi anatomici hanno identificato l'orecchio come l'unica regione superficiale del corpo innervata da fibre nervose vagali afferenti. Basandosi sul meccanismo "bottom-up" del sistema nervoso centrale, la stimolazione elettrica si propaga in modo retrogrado dai nervi periferici alle strutture del tronco encefalico e centrali, imitando gli effetti antidepressivi della VNS convenzionale senza l'onere dell'intervento chirurgico. Dal primo studio clinico sulla taVNS per la depressione nel 2009, una serie di studi ha convalidato la sua efficacia nel migliorare i sintomi depressivi. Tuttavia, la ricerca sulla taVNS per il trattamento della depressione nei pazienti con ACS dopo PCI rimane scarsa. Pertanto, questo studio controllato randomizzato mira a indagare l'efficacia e la sicurezza della taVNS in questa specifica popolazione, fornendo una nuova opzione terapeutica per la pratica clinica.

II. Obiettivi dello Studio (A) Obiettivo Primario Valutare l'efficacia antidepressiva della Stimolazione Transcutanea Auricolare del Nervo Vago (taVNS) nei pazienti con ACS con depressione da lieve a moderata dopo PCI, utilizzando il cambiamento nei punteggi della Scala di Valutazione della Depressione di Hamilton (HAMD-17) dalla baseline alla settimana 8 come misura dell'esito primario.

(B) Obiettivi Secondari Valutare gli effetti della taVNS sull'ansia, sul disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e sulla qualità della vita nella popolazione dello studio; Osservare gli impatti della taVNS sugli indicatori fisiologici, inclusa la variabilità della frequenza cardiaca (HRV), la funzione cardiaca e i fattori infiammatori; Verificare la sicurezza clinica della taVNS (eventi avversi, incidenza di MACE) e le metriche di efficacia rilevanti (tasso di risposta HAMD, tasso di remissione).

III. Endpoint dello Studio (A) Endpoint Primario Cambiamento nei punteggi della Scala di Valutazione della Depressione di Hamilton (HAMD-17) dalla baseline alla settimana 8: L'HAMD-17 è uno strumento validato per valutare i sintomi depressivi, con i seguenti criteri di classificazione: nessuna depressione (punteggio totale ≤7), depressione lieve (8-17), depressione moderata (18-24) e depressione grave (>24). La differenza tra i punteggi della settimana 8 e della baseline riflette direttamente il grado di miglioramento dei sintomi depressivi.

(B) Endpoint Secondari Indicatori relativi alla depressione: tasso di risposta HAMD (riduzione ≥50% dei punteggi dalla baseline alla settimana 8), tasso di remissione HAMD (punteggio totale ≤7 alla settimana 8) e cambiamento nei punteggi dell'Inventario della Depressione di Beck (BDI) dalla baseline (criteri BDI: nessuna depressione [0-4], depressione lieve [5-7], depressione moderata [8-15], depressione grave [≥16]); Indicatori relativi all'ansia: Cambiamento nei punteggi della Scala di Valutazione dell'Ansia di Hamilton (HAMA) dalla baseline (criteri HAMA: ansia grave [≥29], ansia marcata [21-28], ansia definita [14-20], ansia possibile [8-13], nessuna ansia [<7]) e cambiamento nei punteggi del Disturbo d'Ansia Generalizzato-7 (GAD-7) dalla baseline (criteri GAD-7: nessun disturbo d'ansia generalizzato [0-4], lieve [5-9], moderato [10-14], grave [15-21]); Altri indicatori psicologici: Cambiamento nei punteggi della Checklist per il Disturbo da Stress Post-Traumatico-Versione Civile (PCL-C) dalla baseline (criteri PCL-C: nessun sintomo significativo [17-37], sintomi da lievi a moderati [38-49], sintomi significativi [50-85]) e cambiamento nei punteggi del Questionario sulla Salute a 36 Voci (SF-36) dalla baseline (composto da 8 domini, punteggi su scala a 100 punti, con punteggi più alti che indicano una migliore qualità della vita); Indicatori fisiologici: Cambiamento nella variabilità della frequenza cardiaca (HRV, inclusi parametri nel dominio del tempo come SDNN e SDANN, e parametri nel dominio della frequenza come TP e HF) dalla baseline; cambiamento negli indici ecocardiografici (diametro telediastolico/telesistolico del ventricolo sinistro, frazione di eiezione del ventricolo sinistro) dalla baseline; cambiamento nei marcatori del sangue venoso (troponina I cardiaca, peptide natriuretico cerebrale N-terminale pro-B [NT-proBNP], interleuchina-1 [IL-1], interleuchina-6 [IL-6], fattore di necrosi tumorale-α [TNF-α], proteina C-reattiva [CRP]) dalla baseline; Esiti clinici: Incidenza di Eventi Cardiovascolari Avversi Maggiori (MACE) durante il periodo di intervento (fino al follow-up di 16 settimane), inclusi morte, infarto miocardico e rivascolarizzazione del vaso bersaglio (come definito dai criteri del Consorzio di Ricerca Accademica [ARC]).

IV. Popolazione dello Studio (A) Criteri di Inclusione Età ≥18 anni; Soddisfare i criteri diagnostici per l'ACS; 14 giorni a 12 mesi dopo PCI riuscita, con segni vitali stabili; Soddisfare i criteri diagnostici per la depressione secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quinta Edizione (DSM-V); Punteggio HAMD-17 ≥7 e <24 (depressione da lieve a moderata), con punteggio HAMA < punteggio HAMD; Rifiuto della consultazione psichiatrica, dei farmaci antidepressivi o della terapia psicologica da parte del paziente o del suo rappresentante legale dopo consenso informato completo; Partecipazione volontaria allo studio e firma del modulo di consenso informato. (B) Criteri di Esclusione Grave insufficienza cardiaca (classe della New York Heart Association [NYHA] ≥III); Ipertensione non controllata (pressione sistolica ≥180 mmHg e pressione diastolica ≥110 mmHg); Anomalie elettrocardiografiche (blocco atrioventricolare di primo grado con intervallo PR ≥0,20 s, blocco atrioventricolare di secondo grado tipo II o di terzo grado in qualsiasi momento, frequenza cardiaca media nelle 24 ore ≤50 battiti al minuto, intervallo RR ≥3 s) o una storia di sincope non correlata all'ACS attuale; Pazienti dipendenti dalla dialisi; Precedente denervazione simpatica renale o ablazione del ganglio vagale; Tempo di sopravvivenza atteso <4 mesi; Diagnosi pre-PCI di gravi malattie mentali, inclusa schizofrenia, grave disabilità intellettiva o abuso di sostanze; Uso attuale di farmaci antipsicotici; Alto rischio di suicidio; Donne in gravidanza o in allattamento; Malattie dell'orecchio sinistro, esacerbazione acuta di asma o malattia polmonare ostruttiva cronica, o altre condizioni che precludono il trattamento con taVNS; Pacemaker cardiaco impiantato, defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) o altri stimolatori impiantabili (es. stimolatore del nervo vago, stimolatore cerebrale profondo).

(C) Criteri di Ritiro Ritiro volontario da parte del paziente per qualsiasi motivo o desiderio di perseguire terapie alternative; Scarsa aderenza al trattamento (tasso di completamento taVNS <80%) o grave non conformità agli interventi sullo stile di vita (es. fumo pesante, consumo eccessivo di alcol) durante il follow-up; Sviluppo di nuove malattie gravi dopo la PCI che potrebbero influenzare la valutazione degli endpoint dello studio; Perdita al follow-up (mancato completamento di due follow-up consecutivi senza contatti disponibili).

V. Progettazione dello Studio e Protocollo di Intervento (A) Progettazione del Gruppo Metodo di randomizzazione: Verrà utilizzata la randomizzazione a blocchi stratificata per assegnare i pazienti al gruppo di stimolazione attiva (Gruppo A) e al gruppo di stimolazione fittizia (Gruppo B) in un rapporto 1:1. La stratificazione sarà basata sull'età (18-60 anni, >60 anni) e sul genere (maschio, femmina), risultando in 4 sottogruppi. Sequenze casuali con dimensioni dei blocchi variabili saranno generate utilizzando il software R.

Occultamento dell'assegnazione casuale: Le sequenze casuali saranno generate e memorizzate da personale non coinvolto nella sperimentazione. Dopo aver confermato l'idoneità del paziente, gli investigatori otterranno le informazioni di assegnazione tramite un sistema di randomizzazione telefonica centrale per garantire l'occultamento dell'assegnazione.

Progettazione in cieco: Verrà adottato un disegno in doppio cieco, con cieco per pazienti, investigatori e analisti dei dati.

(B) Misure di Intervento

Tutti i pazienti riceveranno il trattamento standard per l'ACS e i farmaci di routine per la prevenzione secondaria della malattia coronarica, con le seguenti ulteriori misure:

Gruppo di stimolazione attiva (Gruppo A): Stimolazione Transcutanea Auricolare del Nervo Vago (taVNS) utilizzando il dispositivo Xidian Keyue BS-TVNS600. Procedura operativa: Disinfezione degli elettrodi e dell'area bersaglio dell'orecchio sinistro con alcol al 75% → abrasione della conca cimba sinistra e del trago con pasta abrasiva → nuova disinfezione con alcol → applicazione di gel conduttivo sugli elettrodi → posizionamento degli elettrodi sul trago sinistro → aumento graduale della corrente fino alla soglia tollerabile del paziente. Impostazioni dei parametri: Frequenza dell'impulso 20 Hz, larghezza dell'impulso 250 ms, corrente 0,5-3 mA, ciclo di stimolazione (30 s acceso, 30 s spento). Frequenza del trattamento: Due volte al giorno, 20 minuti per sessione, per 8 settimane consecutive.

Gruppo di stimolazione fittizia (Gruppo B): Trattamento taVNS fittizio con lo stesso dispositivo, metodo di applicazione e aggiustamenti dei parametri del Gruppo A. Tuttavia, la stimolazione sarà erogata solo per i primi 5 secondi, senza successiva emissione elettrica. La frequenza del trattamento sarà identica a quella del Gruppo A.

(C) Formazione e Gestione del Paziente Tutti i pazienti riceveranno formazione sull'operazione del dispositivo (accensione/spegnimento, applicazione degli elettrodi, posizionamento del sito di stimolazione, regolazione dell'intensità) e eseguiranno l'auto-somministrazione a casa. Verrà fornita una scheda diario per registrare la data del trattamento giornaliero, la durata, gli eventi avversi e i suggerimenti, che verrà rivista durante il follow-up. Durante il periodo di follow-up, i pazienti riceveranno anche indicazioni sui farmaci e interventi sullo stile di vita (divulgazione della conoscenza sulla malattia coronarica, consigli su dieta ed esercizio, guida al sonno, cessazione del fumo, restrizione dell'alcol e gestione del peso).

VI. Procedure dello Studio e Programma di Follow-Up (A) Processo di Arruolamento Pazienti ambulatoriali o ricoverati che sono a 2 settimane-12 mesi dopo PCI per ACS saranno sottoposti a diagnosi DSM-V e valutazioni HAMD/HAMA da medici psichiatrici. Pazienti con depressione da lieve a moderata che rifiutano il trattamento antidepressivo convenzionale saranno ulteriormente selezionati in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I pazienti idonei firmeranno il modulo di consenso informato, subiranno la raccolta dei dati di baseline (valutazioni di scala: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; test fisiologici: HRV, ecocardiografia, test del sangue venoso), saranno assegnati casualmente a un gruppo e inizieranno l'intervento.

(B) Programma di Follow-Up Settimana 4: Valutazioni di scala (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), monitoraggio dei segni vitali, registrazione degli eventi avversi e revisione della scheda diario; Settimana 8: Valutazioni di scala (come alla settimana 4), test HRV, test del sangue venoso, registrazione degli eventi avversi e revisione della scheda diario (punto di follow-up primario per valutare l'endpoint primario); Settimana 12: Valutazioni di scala (come alla settimana 4), ecocardiografia, registrazione degli eventi avversi e valutazione dei miglioramenti dello stile di vita; Settimana 16: Valutazioni di scala (come alla settimana 4), test HRV, test del sangue venoso, raccolta dei dati MACE, registrazione degli eventi avversi e conclusione dello studio (follow-up finale).

VII. Gestione della Sicurezza (A) Definizione e Classificazione degli Eventi Avversi Evento avverso: Qualsiasi evento medico sfavorevole in un soggetto dopo l'intervento, inclusi sintomi, malattie o anomalie di laboratorio, indipendentemente dalla relazione causale con l'intervento; Evento avverso grave: Un evento avverso che coinvolge morte, condizioni pericolose per la vita, disabilità/incapacità permanente o grave, ospedalizzazione o prolungamento dell'ospedalizzazione, o anomalie congenite/difetti alla nascita; Classificazione: Lieve (tollerabile, nessun trattamento speciale richiesto), moderato (intollerabile, richiede trattamento speciale), grave (pericoloso per la vita, richiede trattamento di emergenza).

(B) Registrazione e Segnalazione degli Eventi Avversi Gli eventi avversi saranno documentati in dettaglio, inclusi tempo di insorgenza, manifestazioni cliniche, decorso del trattamento, durata ed esito; Le anomalie di laboratorio saranno seguite fino al recupero dei livelli normali, dei valori di baseline o della conferma di nessuna associazione con l'intervento; Gli eventi avversi gravi saranno segnalati al centro di ricerca clinica e al comitato etico entro 24 ore.

(C) Misure di Prevenzione del Rischio La sperimentazione clinica sarà avviata solo dopo aver ottenuto l'approvazione in conformità con i requisiti normativi; Implementazione rigorosa dei criteri di inclusione ed esclusione per minimizzare i rischi di baseline; Formazione potenziata del paziente sull'operazione del dispositivo per ridurre i rischi indotti dall'uomo; Nomina di un supervisore del controllo di qualità (familiare con l'operazione taVNS) per affrontare tempestivamente i rischi correlati al trattamento; Fornitura di un numero di contatto di emergenza per i pazienti per garantire una comunicazione tempestiva e la gestione degli eventi avversi.

VIII. Gestione dei Dati e Analisi Statistica (A) Gestione dei Dati I dati saranno inseriti utilizzando il software Excel con doppia immissione e verifica dei dati per garantire l'accuratezza; Sarà stabilito un sistema di autorizzazione di accesso ai dati, consentendo solo al personale autorizzato di accedere e modificare i dati; I dati saranno sottoposti a backup duplice (locale e nel cloud) e regolarmente verificati per prevenire la perdita o la manomissione; Verranno eseguiti controlli logici dopo l'immissione dei dati, con dati anomali tracciati e corretti tempestivamente.

(B) Analisi Statistica Calcolo della dimensione del campione: Questo studio controllato randomizzato adotterà un livello di significatività (α) di 0,05 e una potenza (1-β) di 0,80. Basandosi su una dimensione dell'effetto riportata del 57% per la taVNS nell'alleviare la depressione, il software PASS stima una dimensione del campione di baseline di 50 pazienti per gruppo (100 totali). Considerando un tasso di abbandono/perdita al follow-up del 10% e la necessità di stratificazione per età e genere, la dimensione finale del campione sarà di 120 pazienti (60 per gruppo).

Popolazioni di analisi:

Set Intention-to-Treat (ITT): Saranno inclusi tutti i pazienti assegnati casualmente che ricevono almeno un intervento. L'analisi dell'efficacia primaria sarà eseguita secondo il raggruppamento iniziale per mantenere i vantaggi della randomizzazione e ridurre il bias; Set Per-Protocol (PP): Saranno inclusi i pazienti che completano l'intero ciclo di trattamento senza gravi violazioni del protocollo (es. non conformità ai criteri di inclusione/esclusione, ricezione di trattamenti interferenti, tasso di aderenza <80%, follow-up chiave oltre la finestra temporale) per l'analisi di sensibilità per verificare la robustezza dei risultati.

Metodi statistici:

Dati continui (punteggi di scala, indicatori fisiologici, ecc.): I dati distribuiti normalmente saranno presentati come "media ± deviazione standard" e confrontati utilizzando test t per campioni indipendenti; i dati non distribuiti normalmente saranno presentati come "mediana (intervallo interquartile)" e confrontati utilizzando test di somma dei ranghi di Wilcoxon; Dati categorici (tasso di risposta/remissione HAMD, incidenza di MACE, ecc.): Presentati come "n (%)" e confrontati utilizzando test del chi-quadro; L'endpoint primario (cambiamento nei punteggi HAMD dalla baseline alla settimana 8) e gli endpoint secondari chiave saranno analizzati utilizzando metodi bayesiani, mentre altri indicatori saranno analizzati utilizzando metodi statistici convenzionali; Software statistico: Verranno utilizzati SPSS 26.0 o R 4.0.0, con un valore P a due code <0,05 considerato statisticamente significativo.

IX. Etica e Riservatezza (A) Revisione Etica Il protocollo dello studio, il modulo di consenso informato e altri documenti relativi ai soggetti devono essere approvati per iscritto dal Comitato Etico del Secondo Ospedale Affiliato dell'Università Medica dell'Aeronautica prima dell'inizio; Saranno presentate relazioni annuali di avanzamento durante il periodo di studio. Le revisioni del protocollo o del modulo di consenso informato devono essere approvate dal Comitato Etico (tranne per le modifiche apportate per eliminare rischi evidenti e diretti per i soggetti), con notifica tempestiva al Comitato Etico in tali casi; Una relazione finale sarà presentata al Comitato Etico alla fine o al completamento dello studio.

(B) Consenso Informato I pazienti o i loro rappresentanti legali saranno pienamente informati sullo scopo dello studio, gli interventi, i potenziali benefici e rischi, e i diritti e obblighi. Verrà fornita una copia del certificato di approvazione etica; Sarà concesso un tempo sufficiente per la considerazione, e i pazienti saranno arruolati solo dopo che loro o i loro rappresentanti legali avranno pienamente compreso e volontariamente firmato il modulo di consenso informato scritto; Versioni aggiornate del modulo di consenso informato e informazioni pertinenti saranno fornite ai soggetti durante il periodo di studio se applicabile.

(C) Misure di Riservatezza Tutte le informazioni sui soggetti saranno anonimizzate con identificatori unici. I dati originali saranno memorizzati da personale designato con accesso ristretto; Solo dati aggregati saranno presentati nelle pubblicazioni o comunicazioni dello studio, senza divulgazione di informazioni sulla privacy personale; L'accesso ai dati sarà limitato alle istituzioni autorizzate (es. autorità di regolamentazione governative, comitati etici) in conformità con le normative, aderendo alle leggi sulla riservatezza pertinenti.

X. Comitato di Monitoraggio dei Dati Data la natura lieve e la bassa incidenza di eventi avversi in questa sperimentazione, insieme al suo alto profilo di sicurezza, non sarà stabilito un Comitato di Monitoraggio dei Dati indipendente. Invece, un team di controllo qualità interno del gruppo di ricerca condurrà la verifica regolare dei dati e il monitoraggio della qualità della sperimentazione.