Eficácia da Estimulação Nervosa Vaga Auricular Transcutânea no Alívio do Transtorno Depressivo Maior em Pacientes com Síndrome Coronária Aguda após Intervenção Coronária Percutânea: Um Estudo Prospectivo, Duplamente Cego, Randomizado e Controlado

I. Antecedentes e Fundamentação A Síndrome Coronária Aguda (SCA) é uma forma grave de doença arterial coronária caracterizada pela rutura ou erosão de placas ateroscleróticas, seguida da formação de trombos oclusivos ou não oclusivos. Incluindo angina instável, enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e enfarte agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST, a SCA continua a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade a nível global. A Intervenção Coronária Percutânea (ICP) é uma estratégia terapêutica fundamental para a SCA, permitindo a revascularização rápida e a reperfusão miocárdica. No entanto, como procedimento invasivo, combinado com as preocupações dos doentes relativamente a complicações pós-operatórias, durabilidade dos stents, efeitos secundários da medicação e custos do tratamento, a ICP está frequentemente associada a perturbações emocionais significativas no período pós-operatório.

Meta-análises demonstraram que a prevalência de depressão entre doentes pós-ICP varia entre 20% e 82%, enquanto a incidência de ansiedade se situa entre 25% e 37%. Notavelmente, as taxas de depressão e ansiedade podem aumentar para 44,7% e 54,7%, respetivamente, no primeiro dia após a ICP. Evidência clínica confirma que a depressão e ansiedade pós-ICP reduzem substancialmente a adesão ao tratamento e aumentam o risco de Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores (MACE): doentes com ansiedade enfrentam um risco 3,742 vezes superior de MACE comparativamente aos sem ansiedade, enquanto doentes deprimidos têm um risco 3,087 vezes superior, e o efeito combinado de ansiedade e depressão eleva este risco para 7,303 vezes. Estas perturbações emocionais são assim reconhecidas como preditores cruciais de mau prognóstico em doentes pós-ICP. No entanto, as terapias antidepressivas convencionais têm limitações inerentes: os medicamentos antidepressivos apresentam uma taxa de resposta de apenas 50%-67%, requerem pelo menos 4 semanas para exercer efeitos terapêuticos e estão associados a efeitos secundários comuns como náuseas, reações cardiovasculares e disfunção sexual, levando a uma fraca adesão à medicação. A terapia cognitivo-comportamental, por outro lado, é dificultada pela sua complexidade e alto custo, limitando a sua acessibilidade em contextos de cuidados primários.

A Estimulação do Nervo Vago (ENV) é uma terapia somática aprovada pela FDA para depressão resistente ao tratamento (DRT), demonstrando eficácia antidepressiva clinicamente significativa. No entanto, a ENV invasiva (ENVi) é menos atrativa devido aos riscos cirúrgicos, alto custo (variando entre $30.000 e $50.000) e potenciais efeitos secundários, resultando numa baixa utilização clínica. Para ultrapassar estas barreiras, a Estimulação Transcutânea Auricular do Nervo Vago (ETAENV) não invasiva foi desenvolvida e tem ganho atenção crescente. Estudos anatómicos identificaram a orelha como a única região da superfície corporal inervada por fibras nervosas vagais aferentes. Com base no mecanismo "ascendente" do sistema nervoso central, a estimulação elétrica propaga-se retrogradamente dos nervos periféricos para estruturas do tronco cerebral e centrais, mimetizando os efeitos antidepressivos da ENV convencional sem o encargo da intervenção cirúrgica. Desde o primeiro estudo clínico sobre ETAENV para depressão em 2009, uma série de ensaios validou a sua eficácia na melhoria dos sintomas depressivos. No entanto, a investigação sobre ETAENV para tratar depressão em doentes com SCA após ICP permanece escassa. Portanto, este ensaio clínico randomizado e controlado visa investigar a eficácia e segurança da ETAENV nesta população específica, fornecendo uma nova opção terapêutica para a prática clínica.

II. Objetivos do Estudo (A) Objetivo Primário Avaliar a eficácia antidepressiva da Estimulação Transcutânea Auricular do Nervo Vago (ETAENV) em doentes com SCA com depressão ligeira a moderada após ICP, utilizando a alteração nos escores da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-17) desde a linha de base até à semana 8 como medida de resultado primária.

(B) Objetivos Secundários Avaliar os efeitos da ETAENV na ansiedade, perturbação de stresse pós-traumático (PSPT) e qualidade de vida na população do estudo; Observar os impactos da ETAENV em indicadores fisiológicos, incluindo variabilidade da frequência cardíaca (VFC), função cardíaca e fatores inflamatórios; Verificar a segurança clínica da ETAENV (eventos adversos, incidência de MACE) e métricas de eficácia relevantes (taxa de resposta HAMD, taxa de remissão).

III. Pontos Finais do Estudo (A) Ponto Final Primário Alteração nos escores da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-17) desde a linha de base até à semana 8: A HAMD-17 é uma ferramenta validada para avaliar sintomas depressivos, com os seguintes critérios de graduação: sem depressão (escore total ≤7), depressão ligeira (8-17), depressão moderada (18-24) e depressão grave (>24). A diferença entre os escores da semana 8 e da linha de base reflete diretamente o grau de melhoria nos sintomas depressivos.

(B) Pontos Finais Secundários Indicadores relacionados com depressão: taxa de resposta HAMD (redução ≥50% nos escores desde a linha de base até à semana 8), taxa de remissão HAMD (escore total ≤7 na semana 8) e alteração nos escores do Inventário de Depressão de Beck (BDI) desde a linha de base (critérios BDI: sem depressão [0-4], depressão ligeira [5-7], depressão moderada [8-15], depressão grave [≥16]); Indicadores relacionados com ansiedade: alteração nos escores da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAMA) desde a linha de base (critérios HAMA: ansiedade grave [≥29], ansiedade marcada [21-28], ansiedade definida [14-20], ansiedade possível [8-13], sem ansiedade [<7]) e alteração nos escores da Escala de Perturbação de Ansiedade Generalizada-7 (GAD-7) desde a linha de base (critérios GAD-7: sem ansiedade generalizada [0-4], ligeira [5-9], moderada [10-14], grave [15-21]); Outros indicadores psicológicos: alteração nos escores da Lista de Verificação de Perturbação de Stresse Pós-Traumático-Versão Civil (PCL-C) desde a linha de base (critérios PCL-C: sem sintomas significativos [17-37], sintomas ligeiros a moderados [38-49], sintomas significativos [50-85]) e alteração nos escores do Questionário de Saúde SF-36 desde a linha de base (composto por 8 domínios, pontuado numa escala de 100 pontos, com escores mais altos indicando melhor qualidade de vida); Indicadores fisiológicos: alteração na variabilidade da frequência cardíaca (VFC, incluindo parâmetros no domínio do tempo como SDNN e SDANN, e parâmetros no domínio da frequência como TP e HF) desde a linha de base; alteração nos índices ecocardiográficos (diâmetro telediastólico/telessistólico do ventrículo esquerdo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo) desde a linha de base; alteração nos marcadores sanguíneos venosos (troponina I cardíaca, pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal [NT-proBNP], interleucina-1 [IL-1], interleucina-6 [IL-6], fator de necrose tumoral-α [TNF-α], proteína C-reativa [PCR]) desde a linha de base; Resultados clínicos: incidência de Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores (MACE) durante o período de intervenção (até ao seguimento de 16 semanas), incluindo morte, enfarte do miocárdio e revascularização do vaso-alvo (conforme definido pelos critérios do Consórcio de Investigação Académica [ARC]).

IV. População do Estudo (A) Critérios de Inclusão Idade ≥18 anos; Preenchimento dos critérios de diagnóstico para SCA; 14 dias a 12 meses após ICP bem-sucedida, com sinais vitais estáveis; Preenchimento dos critérios de diagnóstico para depressão de acordo com o Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, Quinta Edição (DSM-V); Escore HAMD-17 ≥7 e <24 (depressão ligeira a moderada), com escore HAMA < escore HAMD; Recusa de consulta psiquiátrica, medicação antidepressiva ou terapia psicológica pelo doente ou seu representante legal após consentimento informado completo; Participação voluntária no estudo e assinatura do formulário de consentimento informado. (B) Critérios de Exclusão Insuficiência cardíaca grave (classe da Associação de Cardiologia de Nova Iorque [NYHA] ≥III); Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥180 mmHg e pressão arterial diastólica ≥110 mmHg); Anormalidades eletrocardiográficas (bloqueio auriculoventricular de primeiro grau com intervalo PR ≥0,20 s, bloqueio auriculoventricular de segundo grau tipo II ou terceiro grau em qualquer momento, frequência cardíaca média de 24 horas ≤50 batimentos por minuto, intervalo RR ≥3 s) ou história de síncope não relacionada com a SCA atual; Doentes dependentes de diálise; Denervação simpática renal prévia ou ablação do gânglio vagal; Tempo de sobrevida esperado <4 meses; Diagnóstico pré-ICP de doenças mentais graves, incluindo esquizofrenia, deficiência intelectual grave ou abuso de substâncias; Uso atual de medicamentos antipsicóticos; Alto risco de suicídio; Mulheres grávidas ou a amamentar; Doenças da orelha esquerda, exacerbação aguda de asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica, ou outras condições que impeçam o tratamento com ETAENV; Pacemaker cardíaco implantado, cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) ou outros estimuladores implantáveis (por exemplo, estimulador do nervo vago, estimulador cerebral profundo).

(C) Critérios de Retirada Retirada voluntária pelo doente por qualquer motivo ou desejo de procurar terapias alternativas; Má adesão ao tratamento (taxa de conclusão da ETAENV <80%) ou não conformidade grave com intervenções de estilo de vida (por exemplo, tabagismo intenso, consumo excessivo de álcool) durante o seguimento; Desenvolvimento de novas doenças graves após ICP que possam afetar a avaliação dos pontos finais do estudo; Perda de seguimento (falha em completar dois seguimentos consecutivos sem contacto disponível).

V. Desenho do Estudo e Protocolo de Intervenção (A) Desenho de Agrupamento Método de randomização: Será utilizada randomização em blocos estratificada para atribuir doentes ao grupo de estimulação ativa (Grupo A) e ao grupo de estimulação simulada (Grupo B) numa proporção 1:1. A estratificação será baseada na idade (18-60 anos, >60 anos) e género (masculino, feminino), resultando em 4 subgrupos. Sequências aleatórias com tamanhos de bloco variáveis serão geradas utilizando o software R.

Ocultamento da alocação aleatória: As sequências aleatórias serão geradas e armazenadas por pessoal não envolvido no ensaio. Após confirmação da elegibilidade do doente, os investigadores obterão informações de alocação através de um sistema central de randomização telefónica para garantir o ocultamento da alocação.

Desenho de ocultação: Será adotado um desenho duplamente oculto, com ocultação de doentes, investigadores e analistas de dados.

(B) Medidas de Intervenção

Todos os doentes receberão tratamento padrão para SCA e medicação de rotina para prevenção secundária de doença coronária, com as seguintes intervenções adicionais:

Grupo de estimulação ativa (Grupo A): Estimulação Transcutânea Auricular do Nervo Vago (ETAENV) utilizando o dispositivo Xidian Keyue BS-TVNS600. Procedimento operacional: Desinfeção dos elétrodos e da área-alvo da orelha esquerda com álcool a 75% → abrasão da cimba da concha esquerda e do trago com pasta abrasiva → redesinfeção com álcool → aplicação de gel condutor nos elétrodos → colocação dos elétrodos no trago esquerdo → aumento gradual da corrente até ao limiar tolerável pelo doente. Configurações de parâmetros: Frequência de pulso 20 Hz, largura de pulso 250 ms, corrente 0,5-3 mA, ciclo de estimulação (30 s ligado, 30 s desligado). Frequência de tratamento: Duas vezes por dia, 20 minutos por sessão, durante 8 semanas consecutivas.

Grupo de estimulação simulada (Grupo B): Tratamento ETAENV simulado com o mesmo dispositivo, método de utilização e ajustes de parâmetros do Grupo A. No entanto, a estimulação será administrada apenas durante os primeiros 5 segundos, sem saída elétrica subsequente. A frequência de tratamento será idêntica à do Grupo A.

(C) Formação e Gestão do Doente Todos os doentes receberão formação sobre a operação do dispositivo (ligar/desligar, aplicação de elétrodos, posicionamento do local de estimulação, ajuste de intensidade) e realizarão auto-administração em casa. Será fornecido um cartão-diário para registar data diária do tratamento, duração, eventos adversos e sugestões, que será revisto durante o seguimento. Durante o período de seguimento, os doentes também receberão orientação medicamentosa e intervenções de estilo de vida (divulgação de conhecimento sobre doença coronária, conselhos sobre dieta e exercício, orientação sobre sono, cessação tabágica, restrição de álcool e gestão de peso).

VI. Procedimentos do Estudo e Cronograma de Seguimento (A) Processo de Recrutamento Doentes ambulatórios ou internados que estejam entre 2 semanas e 12 meses após ICP para SCA serão submetidos a diagnóstico DSM-V e avaliações HAMD/HAMA por médicos psiquiatras. Doentes com depressão ligeira a moderada que recusem tratamento antidepressivo convencional serão posteriormente rastreados em relação aos critérios de inclusão e exclusão. Doentes elegíveis assinarão o formulário de consentimento informado, realizarão recolha de dados de base (avaliações de escalas: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; testes fisiológicos: VFC, ecocardiografia, análises sanguíneas venosas), serão aleatoriamente atribuídos a um grupo e iniciarão a intervenção.

(B) Cronograma de Seguimento Semana 4: Avaliações de escalas (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), monitorização de sinais vitais, registo de eventos adversos e revisão do cartão-diário; Semana 8: Avaliações de escalas (iguais à semana 4), teste de VFC, análises sanguíneas venosas, registo de eventos adversos e revisão do cartão-diário (ponto de seguimento primário para avaliação do ponto final primário); Semana 12: Avaliações de escalas (iguais à semana 4), ecocardiografia, registo de eventos adversos e avaliação de melhorias no estilo de vida; Semana 16: Avaliações de escalas (iguais à semana 4), teste de VFC, análises sanguíneas venosas, recolha de dados de MACE, registo de eventos adversos e conclusão do estudo (seguimento final).

VII. Gestão de Segurança (A) Definição e Graduação de Eventos Adversos Evento adverso: Qualquer ocorrência médica desfavorável num sujeito após intervenção, incluindo sintomas, doenças ou anormalidades laboratoriais, independentemente da relação causal com a intervenção; Evento adverso grave: Um evento adverso envolvendo morte, condições potencialmente fatais, incapacidade/perda de capacidade permanente ou grave, hospitalização ou prolongamento da hospitalização, ou anomalias congénitas/defeitos de nascença; Graduação: Ligeiro (tolerável, não requer tratamento especial), moderado (intolerável, requer tratamento especial), grave (potencialmente fatal, requer tratamento de emergência).

(B) Registo e Comunicação de Eventos Adversos Os eventos adversos serão documentados em detalhe, incluindo tempo de início, manifestações clínicas, curso do tratamento, duração e resultado; Anormalidades laboratoriais serão seguidas até recuperação para níveis normais, valores de base ou confirmação de não associação com a intervenção; Eventos adversos graves serão comunicados ao centro de investigação clínica e comissão de ética dentro de 24 horas.

(C) Medidas de Prevenção de Riscos O ensaio clínico será iniciado apenas após obtenção de aprovação de acordo com requisitos regulamentares; Implementação estrita dos critérios de inclusão e exclusão para minimizar riscos de base; Reforço da formação do doente sobre operação do dispositivo para reduzir riscos induzidos por humanos; Nomeação de um supervisor de controlo de qualidade (familiarizado com a operação da ETAENV) para abordar prontamente riscos relacionados com o tratamento; Fornecimento de um número de contacto de emergência para doentes para garantir comunicação atempada e gestão de eventos adversos.

VIII. Gestão de Dados e Análise Estatística (A) Gestão de Dados Os dados serão inseridos utilizando software Excel com dupla entrada e verificação de dados para garantir precisão; Será estabelecido um sistema de permissões de acesso a dados, permitindo apenas a pessoal autorizado aceder e modificar dados; Os dados serão copiados de segurança duas vezes (localmente e na nuvem) e regularmente verificados para prevenir perda ou adulteração; Verificações lógicas serão realizadas após entrada de dados, com dados anómalos rastreados e corrigidos prontamente.

(B) Análise Estatística Cálculo do tamanho da amostra: Este ensaio randomizado e controlado adotará um nível de significância (α) de 0,05 e um poder (1-β) de 0,80. Com base num tamanho de efeito reportado de 57% para a ETAENV no alívio da depressão, o software PASS estima um tamanho de amostra de base de 50 doentes por grupo (100 no total). Considerando uma taxa de desistência/perda de seguimento de 10% e a necessidade de estratificação por idade e género, o tamanho final da amostra será de 120 doentes (60 por grupo).

Populações de análise:

Conjunto de Intenção de Tratar (ITT): Todos os doentes aleatoriamente atribuídos que recebam pelo menos uma intervenção serão incluídos. A análise de eficácia primária será realizada de acordo com o agrupamento inicial para reter as vantagens da randomização e reduzir viés; Conjunto por Protocolo (PP): Doentes que completem o curso completo de tratamento sem grandes violações do protocolo (por exemplo, não conformidade com critérios de inclusão/exclusão, receção de tratamentos interferentes, taxa de adesão <80%, seguimento-chave fora da janela de tempo) serão incluídos para análise de sensibilidade para verificar a robustez dos resultados.

Métodos estatísticos:

Dados contínuos (escores de escalas, indicadores fisiológicos, etc.): Dados com distribuição normal serão apresentados como "média ± desvio padrão" e comparados utilizando testes t de amostras independentes; dados sem distribuição normal serão apresentados como "mediana (intervalo interquartil)" e comparados utilizando testes de soma de postos de Wilcoxon; Dados categóricos (taxa de resposta/remissão HAMD, incidência de MACE, etc.): Apresentados como "n (%)" e comparados utilizando testes qui-quadrado; O ponto final primário (alteração nos escores HAMD desde a linha de base até à semana 8) e pontos finais secundários-chave serão analisados utilizando métodos bayesianos, enquanto outros indicadores serão analisados utilizando métodos estatísticos convencionais; Software estatístico: Será utilizado SPSS 26.0 ou R 4.0.0, com um valor P bicaudal <0,05 considerado estatisticamente significativo.

IX. Ética e Confidencialidade (A) Revisão Ética O protocolo do estudo, formulário de consentimento informado e outros documentos relacionados com os sujeitos devem ser aprovados por escrito pelo Comité de Ética do Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica da Força Aérea antes da iniciação; Relatórios de progresso anuais serão submetidos durante o período do estudo. Revisões ao protocolo ou formulário de consentimento informado devem ser aprovadas pelo Comité de Ética (exceto para alterações feitas para eliminar riscos óbvios e diretos para os sujeitos), com notificação atempada ao Comité de Ética nesses casos; Um relatório final será submetido ao Comité de Ética após término ou conclusão do estudo.

(B) Consentimento Informado Os doentes ou seus representantes legais serão totalmente informados sobre o propósito do estudo, intervenções, benefícios e riscos potenciais, e direitos e obrigações. Será fornecida uma cópia do certificado de aprovação ética; Será concedido tempo suficiente para consideração, e os doentes serão recrutados apenas após eles ou seus representantes legais compreenderem totalmente e assinarem voluntariamente o formulário de consentimento informado escrito; Versões atualizadas do formulário de consentimento informado e informações relevantes serão fornecidas aos sujeitos durante o período do estudo, se aplicável.

(C) Medidas de Confidencialidade Todas as informações dos sujeitos serão anonimizadas com identificadores únicos. Os dados originais serão armazenados por pessoal designado com acesso restrito; Apenas dados agregados serão apresentados em publicações ou comunicações do estudo, sem divulgação de informações de privacidade pessoal; O acesso a dados será restrito a instituições autorizadas (por exemplo, autoridades reguladoras governamentais, comités de ética) de acordo com regulamentos, aderindo a leis de confidencialidade relevantes.

X. Comité de Monitorização de Dados Dada a natureza ligeira e baixa incidência de eventos adversos neste ensaio, juntamente com o seu alto perfil de segurança, não será estabelecido um Comité de Monitorização de Dados independente. Em vez disso, uma equipa interna de controlo de qualidade do grupo de investigação realizará verificação regular de dados e monitorização da qualidade do ensaio.