Эффективность чрезкожной стимуляции ушного блуждающего нерва в облегчении большого депрессивного расстройства у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства: проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование

I. Обоснование и предпосылки Острый коронарный синдром (ОКС) представляет собой тяжелую форму ишемической болезни сердца, характеризующуюся разрывом или эрозией атеросклеротических бляшек с последующим образованием окклюзирующих или неокклюзирующих тромбов. Охватывая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, ОКС остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) является краеугольной терапевтической стратегией при ОКС, обеспечивая быструю реваскуляризацию и реперфузию миокарда. Однако, как инвазивная процедура, в сочетании с обеспокоенностью пациентов послеоперационными осложнениями, долговечностью стента, побочными эффектами лекарств и стоимостью лечения, ЧКВ часто связано со значительными эмоциональными расстройствами в послеоперационном периоде.

Мета-анализы показали, что распространенность депрессии среди пациентов после ЧКВ колеблется от 20% до 82%, в то время как частота тревоги составляет от 25% до 37%. Примечательно, что показатели депрессии и тревоги могут возрастать до 44,7% и 54,7% соответственно в первый день после ЧКВ. Клинические данные подтверждают, что депрессия и тревога после ЧКВ существенно снижают приверженность лечению и увеличивают риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE): пациенты с тревогой сталкиваются с риском MACE в 3,742 раза выше по сравнению с теми, у кого нет тревоги, в то время как у пациентов с депрессией риск выше в 3,087 раза, а комбинированный эффект тревоги и депрессии повышает этот риск до 7,303 раза. Таким образом, эти эмоциональные расстройства признаны важными предикторами неблагоприятного прогноза у пациентов после ЧКВ. Тем не менее, традиционные антидепрессивные терапии имеют внутренние ограничения: антидепрессанты дают ответ только у 50%-67% пациентов, требуют не менее 4 недель для проявления терапевтического эффекта и связаны с распространенными побочными эффектами, такими как тошнота, сердечно-сосудистые реакции и сексуальная дисфункция, что приводит к низкой приверженности к лекарствам. Когнитивно-поведенческая терапия, с другой стороны, ограничена своей сложностью и высокой стоимостью, что ограничивает ее доступность в условиях первичной медико-санитарной помощи.

Стимуляция блуждающего нерва (СБН) — это одобренная FDA соматическая терапия для лечения резистентной к лечению депрессии (РЛД), демонстрирующая клинически значимую антидепрессивную эффективность. Однако инвазивная СБН (иСБН) менее привлекательна из-за хирургических рисков, высокой стоимости (от 30 000 до 50 000 долларов США) и потенциальных побочных эффектов, что приводит к низкой клинической использованности. Чтобы преодолеть эти барьеры, была разработана неинвазивная чрескожная ушная стимуляция блуждающего нерва (чУСБН), которая привлекает все больше внимания. Анатомические исследования выявили, что ухо является единственной областью поверхности тела, иннервируемой афферентными волокнами блуждающего нерва. Основываясь на механизме «снизу вверх» центральной нервной системы, электрическая стимуляция распространяется ретроградно от периферических нервов к стволу мозга и центральным структурам, имитируя антидепрессивные эффекты традиционной СБН без бремени хирургического вмешательства. С момента первого клинического исследования по чУСБН для лечения депрессии в 2009 году серия испытаний подтвердила ее эффективность в облегчении депрессивных симптомов. Однако исследования по применению чУСБН для лечения депрессии у пациентов с ОКС после ЧКВ остаются скудными. Поэтому данное рандомизированное контролируемое исследование направлено на изучение эффективности и безопасности чУСБН в этой конкретной популяции, предоставляя новый терапевтический вариант для клинической практики.

II. Цели исследования (А) Основная цель Оценить антидепрессивную эффективность чрескожной ушной стимуляции блуждающего нерва (чУСБН) у пациентов с ОКС с легкой и умеренной депрессией после ЧКВ, используя изменение баллов по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) от исходного уровня до 8-й недели в качестве основного критерия оценки.

(Б) Вторичные цели Оценить влияние чУСБН на тревогу, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и качество жизни в исследуемой популяции; Наблюдать воздействие чУСБН на физиологические показатели, включая вариабельность сердечного ритма (ВСР), функцию сердца и воспалительные факторы; Проверить клиническую безопасность чУСБН (нежелательные явления, частота MACE) и соответствующие показатели эффективности (частота ответа по HAMD, частота ремиссии).

III. Критерии оценки исследования (А) Первичный критерий оценки Изменение баллов по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) от исходного уровня до 8-й недели: HAMD-17 является валидированным инструментом для оценки депрессивных симптомов со следующими критериями градации: отсутствие депрессии (общий балл ≤7), легкая депрессия (8-17), умеренная депрессия (18-24) и тяжелая депрессия (>24). Разница между баллами на 8-й неделе и исходными баллами непосредственно отражает степень улучшения депрессивных симптомов.

(Б) Вторичные критерии оценки Показатели, связанные с депрессией: частота ответа по HAMD (снижение баллов ≥50% от исходного уровня до 8-й недели), частота ремиссии по HAMD (общий балл ≤7 на 8-й неделе) и изменение баллов по Опроснику депрессии Бека (BDI) от исходного уровня (критерии BDI: отсутствие депрессии [0-4], легкая депрессия [5-7], умеренная депрессия [8-15], тяжелая депрессия [≥16]); Показатели, связанные с тревогой: изменение баллов по Шкале тревоги Гамильтона (HAMA) от исходного уровня (критерии HAMA: тяжелая тревога [≥29], выраженная тревога [21-28], определенная тревога [14-20], возможная тревога [8-13], отсутствие тревоги [<7]) и изменение баллов по Опроснику генерализованного тревожного расстройства-7 (GAD-7) от исходного уровня (критерии GAD-7: отсутствие генерализованной тревоги [0-4], легкая [5-9], умеренная [10-14], тяжелая [15-21]); Другие психологические показатели: изменение баллов по Перечню симптомов посттравматического стрессового расстройства — гражданская версия (PCL-C) от исходного уровня (критерии PCL-C: отсутствие значимых симптомов [17-37], легкие-умеренные симптомы [38-49], значительные симптомы [50-85]) и изменение баллов по Опроснику общего состояния здоровья SF-36 из 36 пунктов от исходного уровня (включает 8 областей, оценивается по 100-балльной шкале, где более высокие баллы указывают на лучшее качество жизни); Физиологические показатели: изменение вариабельности сердечного ритма (ВСР, включая временные параметры, такие как SDNN и SDANN, и частотные параметры, такие как TP и HF) от исходного уровня; изменение эхокардиографических показателей (конечный диастолический/систолический диаметр левого желудочка, фракция выброса левого желудочка) от исходного уровня; изменение маркеров в венозной крови (кардиальный тропонин I, N-концевой пропептид мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP], интерлейкин-1 [IL-1], интерлейкин-6 [IL-6], фактор некроза опухоли-α [TNF-α], C-реактивный белок [CRP]) от исходного уровня; Клинические исходы: Частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) в период вмешательства (до 16-недельного наблюдения), включая смерть, инфаркт миокарда и реваскуляризацию целевого сосуда (как определено критериями Academic Research Consortium [ARC]).

IV. Популяция исследования (А) Критерии включения Возраст ≥18 лет; Соответствие диагностическим критериям ОКС; От 14 дней до 12 месяцев после успешного ЧКВ, со стабильными жизненными показателями; Соответствие диагностическим критериям депрессии согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-V); Балл по HAMD-17 ≥7 и <24 (легкая-умеренная депрессия), с баллом по HAMA < балла по HAMD; Отказ пациента или его законного представителя от психиатрической консультации, антидепрессивных препаратов или психотерапии после полного информированного согласия; Добровольное участие в исследовании и подписание формы информированного согласия. (Б) Критерии исключения Тяжелая сердечная недостаточность (класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥III); Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт. ст.); Электрокардиографические аномалии (атриовентрикулярная блокада первой степени с интервалом PR ≥0,20 с, атриовентрикулярная блокада второй степени типа II или третьей степени в любое время, средняя частота сердечных сокращений за 24 часа ≤50 ударов в минуту, интервал RR ≥3 с) или история синкопе, не связанная с текущим ОКС; Пациенты, зависимые от диализа; Предыдущая почечная симпатическая денервация или абляция ганглиев блуждающего нерва; Ожидаемая продолжительность жизни <4 месяцев; Диагноз тяжелых психических заболеваний до ЧКВ, включая шизофрению, тяжелую умственную отсталость или злоупотребление психоактивными веществами; Текущее использование антипсихотических препаратов; Высокий риск суицида; Беременные или кормящие женщины; Заболевания левого уха, острое обострение астмы или хронической обструктивной болезни легких, или другие состояния, препятствующие лечению чУСБН; Имплантированный кардиостимулятор, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) или другие имплантируемые стимуляторы (например, стимулятор блуждающего нерва, стимулятор глубоких структур мозга).

(В) Критерии исключения из исследования Добровольный отказ пациента по любой причине или желание получить альтернативные методы лечения; Плохая приверженность лечению (степень завершения чУСБН <80%) или серьезное несоблюдение вмешательств по изменению образа жизни (например, интенсивное курение, чрезмерное употребление алкоголя) во время наблюдения; Развитие новых тяжелых заболеваний после ЧКВ, которые могут повлиять на оценку конечных точек исследования; Потеря для наблюдения (невыполнение двух последовательных наблюдений без возможности связи).

V. Дизайн исследования и протокол вмешательства (А) Дизайн группировки Метод рандомизации: будет использоваться стратифицированная блочная рандомизация для распределения пациентов в группу активной стимуляции (Группа А) и группу плацебо-стимуляции (Группа Б) в соотношении 1:1. Стратификация будет основана на возрасте (18-60 лет, >60 лет) и поле (мужской, женский), что даст 4 подгруппы. Случайные последовательности с переменным размером блоков будут сгенерированы с использованием программного обеспечения R.

Сокрытие случайного распределения: Случайные последовательности будут сгенерированы и сохранены персоналом, не участвующим в испытании. После подтверждения соответствия пациента критериям исследователи получат информацию о распределении через центральную телефонную систему рандомизации для обеспечения сокрытия распределения.

Дизайн ослепления: Будет принят двойной слепой дизайн с ослеплением пациентов, исследователей и аналитиков данных.

(Б) Меры вмешательства

Все пациенты получат стандартное лечение ОКС и обычные лекарства для вторичной профилактики ишемической болезни сердца, со следующими дополнительными вмешательствами:

Группа активной стимуляции (Группа А): Чрескожная ушная стимуляция блуждающего нерва (чУСБН) с использованием устройства Xidian Keyue BS-TVNS600. Процедура работы: Обеззараживание электродов и целевой области левого уха 75% спиртом → обработка левой чаши ушной раковины и козелка абразивной пастой → повторное обеззараживание спиртом → нанесение проводящего геля на электроды → размещение электродов на левом козелке → постепенное увеличение тока до переносимого пациентом порога. Настройки параметров: частота импульсов 20 Гц, длительность импульса 250 мс, ток 0,5-3 мА, цикл стимуляции (30 с включено, 30 с выключено). Частота лечения: Два раза в день, по 20 минут за сеанс, в течение 8 последовательных недель.

Группа плацебо-стимуляции (Группа Б): Плацебо-чУСБН лечение с тем же устройством, методом ношения и настройками параметров, что и в Группе А. Однако стимуляция будет подаваться только в течение первых 5 секунд, без последующего электрического выхода. Частота лечения будет идентична таковой в Группе А.

(В) Обучение и ведение пациентов Все пациенты получат обучение по работе с устройством (включение/выключение, наложение электродов, позиционирование места стимуляции, регулировка интенсивности) и будут выполнять самостоятельное применение дома. Будет предоставлена дневниковая карта для записи ежедневной даты лечения, продолжительности, нежелательных явлений и предложений, которая будет проверяться во время наблюдения. В период наблюдения пациенты также получат рекомендации по лекарствам и вмешательствам по изменению образа жизни (популяризация знаний об ишемической болезни сердца, советы по питанию и физическим упражнениям, рекомендации по сну, отказ от курения, ограничение алкоголя и управление весом).

VI. Процедуры исследования и график наблюдения (А) Процесс включения Амбулаторные или стационарные пациенты, находящиеся от 2 недель до 12 месяцев после ЧКВ по поводу ОКС, пройдут диагностику по DSM-V и оценку HAMD/HAMA психиатрами. Пациенты с легкой-умеренной депрессией, отказывающиеся от традиционного антидепрессивного лечения, будут дополнительно проверены на соответствие критериям включения и исключения. Соответствующие критериям пациенты подпишут форму информированного согласия, пройдут сбор исходных данных (оценка по шкалам: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; физиологические тесты: ВСР, эхокардиография, анализы венозной крови), будут случайно распределены в группу и начнут вмешательство.

(Б) График наблюдения Неделя 4: Оценка по шкалам (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), мониторинг жизненных показателей, регистрация нежелательных явлений и проверка дневниковой карты; Неделя 8: Оценка по шкалам (как на неделе 4), тестирование ВСР, анализы венозной крови, регистрация нежелательных явлений и проверка дневниковой карты (первичная точка наблюдения для оценки первичного критерия); Неделя 12: Оценка по шкалам (как на неделе 4), эхокардиография, регистрация нежелательных явлений и оценка улучшений образа жизни; Неделя 16: Оценка по шкалам (как на неделе 4), тестирование ВСР, анализы венозной крови, сбор данных о MACE, регистрация нежелательных явлений и завершение исследования (финальное наблюдение).

VII. Управление безопасностью (А) Определение и градация нежелательных явлений Нежелательное явление: Любое неблагоприятное медицинское происшествие у субъекта после вмешательства, включая симптомы, заболевания или лабораторные отклонения, независимо от причинно-следственной связи с вмешательством; Серьезное нежелательное явление: Нежелательное явление, связанное со смертью, угрожающими жизни состояниями, постоянной или тяжелой инвалидностью/нетрудоспособностью, госпитализацией или продлением госпитализации, или врожденными аномалиями/пороками развития; Градация: Легкая (переносимая, не требующая специального лечения), умеренная (непереносимая, требующая специального лечения), тяжелая (угрожающая жизни, требующая неотложного лечения).

(Б) Регистрация и отчетность о нежелательных явлениях Нежелательные явления будут подробно документироваться, включая время начала, клинические проявления, течение лечения, продолжительность и исход; Лабораторные отклонения будут отслеживаться до восстановления до нормальных уровней, исходных значений или подтверждения отсутствия связи с вмешательством; Серьезные нежелательные явления будут сообщены в клинический исследовательский центр и этический комитет в течение 24 часов.

(В) Меры по предотвращению рисков Клиническое испытание будет начато только после получения одобрения в соответствии с нормативными требованиями; Строгое выполнение критериев включения и исключения для минимизации исходных рисков; Усиленное обучение пациентов работе с устройством для снижения рисков, вызванных человеческим фактором; Назначение контролера качества (знакомого с работой чУСБН) для своевременного устранения рисков, связанных с лечением; Предоставление номера экстренной связи для пациентов для обеспечения своевременной коммуникации и управления нежелательными явлениями.

VIII. Управление данными и статистический анализ (А) Управление данными Данные будут вводиться с использованием программного обеспечения Excel с двойным вводом и проверкой для обеспечения точности; Будет установлена система разрешений доступа к данным, позволяющая только авторизованному персоналу доступ и изменение данных; Данные будут резервироваться дважды (локально и в облаке) и регулярно проверяться для предотвращения потери или фальсификации; После ввода данных будут выполнены логические проверки, с оперативным отслеживанием и исправлением аномальных данных.

(Б) Статистический анализ Расчет размера выборки: Данное рандомизированное контролируемое исследование примет уровень значимости (α) 0,05 и мощность (1-β) 0,80. Основываясь на сообщенном размере эффекта 57% для чУСБН в облегчении депрессии, программное обеспечение PASS оценивает исходный размер выборки в 50 пациентов на группу (всего 100). Учитывая 10% уровень выбывания/потери для наблюдения и необходимость стратификации по возрасту и полу, окончательный размер выборки составит 120 пациентов (60 на группу).

Аналитические популяции:

Набор по намерению лечить (ITT): Будут включены все случайно распределенные пациенты, получившие хотя бы одно вмешательство. Первичный анализ эффективности будет выполнен в соответствии с первоначальной группировкой для сохранения преимуществ рандомизации и снижения смещения; Набор по протоколу (PP): Пациенты, завершившие полный курс лечения без серьезных нарушений протокола (например, несоблюдение критериев включения/исключения, получение мешающих лечений, степень приверженности <80%, ключевое наблюдение за пределами временного окна), будут включены для анализа чувствительности для проверки устойчивости результатов.

Статистические методы:

Непрерывные данные (баллы по шкалам, физиологические показатели и т.д.): Данные с нормальным распределением будут представлены как «среднее ± стандартное отклонение» и сравнены с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок; данные без нормального распределения будут представлены как «медиана (межквартильный размах)» и сравнены с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона; Категориальные данные (частота ответа/ремиссии по HAMD, частота MACE и т.д.): Представлены как «n (%)» и сравнены с использованием критерия хи-квадрат; Первичный критерий оценки (изменение баллов HAMD от исходного уровня до 8-й недели) и ключевые вторичные критерии будут проанализированы с использованием байесовских методов, в то время как другие показатели будут проанализированы с использованием обычных статистических методов; Статистическое программное обеспечение: Будет использоваться SPSS 26.0 или R 4.0.0, с двусторонним P-значением <0,05, считающимся статистически значимым.

IX. Этические вопросы и конфиденциальность (А) Этический обзор Протокол исследования, форма информированного согласия и другие документы, связанные с субъектами, должны быть одобрены в письменной форме Этическим комитетом Второго филиала Больницы Военно-медицинского университета ВВС до начала; В течение периода исследования будут представлены ежегодные отчеты о ходе работы. Пересмотры протокола или формы информированного согласия должны быть одобрены Этическим комитетом (за исключением изменений, внесенных для устранения очевидных и непосредственных рисков для субъектов), с своевременным уведомлением Этического комитета в таких случаях; По завершении или прекращении исследования будет представлен окончательный отчет в Этический комитет.

(Б) Информированное согласие Пациенты или их законные представители будут полностью проинформированы о цели исследования, вмешательствах, потенциальных преимуществах и рисках, а также правах и обязанностях. Будет предоставлена копия сертификата этического одобрения; Будет предоставлено достаточное время для рассмотрения, и пациенты будут включены только после того, как они или их законные представители полностью поймут и добровольно подпишут письменную форму информированного согласия; Обновленные версии формы информированного согласия и соответствующей информации будут предоставлены субъектам в течение периода исследования, если это применимо.

(В) Меры конфиденциальности Вся информация о субъектах будет анонимизирована с уникальными идентификаторами. Исходные данные будут храниться назначенным персоналом с ограниченным доступом; В публикациях или сообщениях по исследованию будут представлены только агрегированные данные, без раскрытия личной конфиденциальной информации; Доступ к данным будет ограничен для авторизованных учреждений (например, государственных регулирующих органов, этических комитетов) в соответствии с правилами, соблюдая соответствующие законы о конфиденциальности.

X. Комитет по мониторингу данных Учитывая легкий характер и низкую частоту нежелательных явлений в этом испытании, наряду с его высоким профилем безопасности, независимый Комитет по мониторингу данных создан не будет. Вместо этого внутренняя группа контроля качества исследовательской группы будет проводить регулярную проверку данных и мониторинг качества испытания.