Wirksamkeit der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation bei der Linderung von Major Depression bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom nach perkutaner Koronarintervention: Eine prospektive, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie

I. Hintergrund und Begründung Das Akute Koronarsyndrom (AKS) ist eine schwere Form der koronaren Herzkrankheit, die durch den Bruch oder die Erosion atherosklerotischer Plaques gekennzeichnet ist, gefolgt von der Bildung okklusiver oder nicht-okklusiver Thromben. Es umfasst instabile Angina pectoris, akuten ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt und Nicht-ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt und bleibt weltweit eine führende Ursache für Morbidität und Mortalität. Die perkutane Koronarintervention (PCI) ist eine grundlegende therapeutische Strategie für AKS, die eine schnelle Revaskularisation und Myokardreperfusion ermöglicht. Als invasiver Eingriff, kombiniert mit den Bedenken der Patienten hinsichtlich postoperativer Komplikationen, der Haltbarkeit von Stents, Nebenwirkungen von Medikamenten und Behandlungskosten, ist die PCI jedoch häufig mit erheblichen emotionalen Störungen in der postoperativen Phase verbunden.

Metaanalysen haben gezeigt, dass die Prävalenz von Depressionen bei Patienten nach PCI zwischen 20% und 82% liegt, während die Inzidenz von Angststörungen zwischen 25% und 37% liegt. Bemerkenswerterweise können die Raten von Depressionen und Angststörungen am ersten Tag nach PCI auf 44,7% bzw. 54,7% ansteigen. Klinische Evidenz bestätigt, dass Depressionen und Angststörungen nach PCI die Therapietreue erheblich reduzieren und das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) erhöhen: Patienten mit Angststörungen haben im Vergleich zu Patienten ohne Angststörungen ein 3,742-fach höheres MACE-Risiko, während depressive Patienten ein 3,087-fach höheres Risiko haben, und die kombinierte Wirkung von Angst und Depression erhöht dieses Risiko auf das 7,303-fache. Diese emotionalen Störungen werden daher als entscheidende Prädiktoren für eine schlechte Prognose bei Patienten nach PCI anerkannt. Dennoch haben konventionelle Antidepressiva-Therapien inhärente Einschränkungen: Antidepressiva-Medikamente erzielen nur eine Ansprechrate von 50%-67%, benötigen mindestens 4 Wochen, um therapeutische Wirkungen zu entfalten, und sind mit häufigen Nebenwirkungen wie Übelkeit, kardiovaskulären Reaktionen und sexueller Dysfunktion verbunden, was zu einer schlechten Medikamentenadhärenz führt. Die kognitive Verhaltenstherapie hingegen wird durch ihre Komplexität und hohe Kosten behindert, was ihre Zugänglichkeit in der Primärversorgung einschränkt.

Die Vagusnervstimulation (VNS) ist eine von der FDA zugelassene somatische Therapie für therapieresistente Depressionen (TRD), die klinisch signifikante antidepressive Wirksamkeit zeigt. Invasive VNS (iVNS) ist jedoch aufgrund chirurgischer Risiken, hoher Kosten (zwischen 30.000 und 50.000 US-Dollar) und potenzieller Nebenwirkungen weniger attraktiv, was zu einer geringen klinischen Nutzung führt. Um diese Barrieren zu überwinden, wurde die nicht-invasive transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) entwickelt und erhält zunehmend Aufmerksamkeit. Anatomische Studien haben das Ohr als die einzige Körperoberflächenregion identifiziert, die von afferenten Vagusnervenfasern innerviert wird. Basierend auf dem "Bottom-up"-Mechanismus des Zentralnervensystems breitet sich die elektrische Stimulation retrograd von peripheren Nerven zu Hirnstamm- und zentralen Strukturen aus und ahmt die antidepressive Wirkung der konventionellen VNS nach, ohne die Belastung eines chirurgischen Eingriffs. Seit der ersten klinischen Studie zu taVNS bei Depressionen im Jahr 2009 haben eine Reihe von Studien ihre Wirksamkeit bei der Linderung depressiver Symptome validiert. Die Forschung zu taVNS für die Behandlung von Depressionen bei AKS-Patienten nach PCI bleibt jedoch rar. Daher zielt diese randomisierte kontrollierte Studie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von taVNS in dieser spezifischen Population zu untersuchen und eine neuartige therapeutische Option für die klinische Praxis bereitzustellen.

II. Studienziele (A) Primäres Ziel Bewertung der antidepressiven Wirksamkeit der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) bei AKS-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression nach PCI, unter Verwendung der Veränderung der Hamilton-Depressionsskala (HAMD-17)-Werte von Baseline bis Woche 8 als primäres Ergebnis Maß.

(B) Sekundäre Ziele Bewertung der Auswirkungen von taVNS auf Angst, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) und Lebensqualität in der Studienpopulation; Beobachtung der Auswirkungen von taVNS auf physiologische Indikatoren, einschließlich Herzfrequenzvariabilität (HRV), Herzfunktion und Entzündungsfaktoren; Überprüfung der klinischen Sicherheit von taVNS (unerwünschte Ereignisse, MACE-Inzidenz) und relevanter Wirksamkeitsmetriken (HAMD-Ansprechrate, Remissionsrate).

III. Studienendpunkte (A) Primärer Endpunkt Veränderung der Hamilton-Depressionsskala (HAMD-17)-Werte von Baseline bis Woche 8: Die HAMD-17 ist ein validiertes Instrument zur Bewertung depressiver Symptome mit den folgenden Einstufungskriterien: keine Depression (Gesamtpunktzahl ≤7), leichte Depression (8-17), mittelschwere Depression (18-24) und schwere Depression (>24). Die Differenz zwischen Woche 8 und Baseline-Werten spiegelt direkt den Grad der Verbesserung depressiver Symptome wider.

(B) Sekundäre Endpunkte Depressionsbezogene Indikatoren: HAMD-Ansprechrate (≥50% Reduktion der Werte von Baseline bis Woche 8), HAMD-Remissionsrate (Gesamtpunktzahl ≤7 in Woche 8) und Veränderung der Beck-Depressions-Inventar (BDI)-Werte von Baseline (BDI-Kriterien: keine Depression [0-4], leichte Depression [5-7], mittelschwere Depression [8-15], schwere Depression [≥16]); Angstbezogene Indikatoren: Veränderung der Hamilton-Angstskala (HAMA)-Werte von Baseline (HAMA-Kriterien: schwere Angst [≥29], deutliche Angst [21-28], eindeutige Angst [14-20], mögliche Angst [8-13], keine Angst [<7]) und Veränderung der Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7)-Werte von Baseline (GAD-7-Kriterien: keine generalisierte Angststörung [0-4], leicht [5-9], mittel [10-14], schwer [15-21]); Andere psychologische Indikatoren: Veränderung der Posttraumatic Stress Disorder Checklist-Civilian Version (PCL-C)-Werte von Baseline (PCL-C-Kriterien: keine signifikanten Symptome [17-37], leichte bis mittelschwere Symptome [38-49], signifikante Symptome [50-85]) und Veränderung der 36-Item Short Form Health Survey (SF-36)-Werte von Baseline (bestehend aus 8 Domänen, bewertet auf einer 100-Punkte-Skala, wobei höhere Werte eine bessere Lebensqualität anzeigen); Physiologische Indikatoren: Veränderung der Herzfrequenzvariabilität (HRV, einschließlich Zeitbereichsparameter wie SDNN und SDANN und Frequenzbereichsparameter wie TP und HF) von Baseline; Veränderung der echokardiographischen Indizes (linksventrikulärer enddiastolischer/endsystolischer Durchmesser, linksventrikuläre Ejektionsfraktion) von Baseline; Veränderung der venösen Blutmarker (kardiales Troponin I, N-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid [NT-proBNP], Interleukin-1 [IL-1], Interleukin-6 [IL-6], Tumornekrosefaktor-α [TNF-α], C-reaktives Protein [CRP]) von Baseline; Klinische Ergebnisse: Inzidenz schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) während der Interventionsperiode (bis zur 16-wöchigen Nachbeobachtung), einschließlich Tod, Myokardinfarkt und Zielgefäßrevaskularisation (wie durch die Academic Research Consortium [ARC]-Kriterien definiert).

IV. Studienpopulation (A) Einschlusskriterien Alter ≥18 Jahre; Erfüllung der diagnostischen Kriterien für AKS; 14 Tage bis 12 Monate nach erfolgreicher PCI mit stabilen Vitalparametern; Erfüllung der diagnostischen Kriterien für Depression gemäß dem Diagnostischen und Statistischen Manual Psychischer Störungen, Fünfte Auflage (DSM-V); HAMD-17-Wert ≥7 und <24 (leichte bis mittelschwere Depression), mit HAMA-Wert <HAMD-Wert; Ablehnung einer psychiatrischen Konsultation, antidepressiver Medikation oder Psychotherapie durch den Patienten oder seinen gesetzlichen Vertreter nach vollständiger informierter Einwilligung; Freiwillige Teilnahme an der Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. (B) Ausschlusskriterien Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥III); Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg und diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg); Elektrokardiographische Anomalien (AV-Block ersten Grades mit PR-Intervall ≥0,20 s, AV-Block zweiten Grades Typ II oder dritten Grades zu irgendeinem Zeitpunkt, 24-Stunden-Durchschnittsherzfrequenz ≤50 Schläge pro Minute, RR-Intervall ≥3 s) oder eine Vorgeschichte von Synkopen, die nicht mit dem aktuellen AKS zusammenhängen; Dialysepflichtige Patienten; Vorherige renale sympathische Denervierung oder Vagalganglienablation; Erwartete Überlebenszeit <4 Monate; Prä-PCI-Diagnose schwerer psychischer Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie, schwerer geistiger Behinderung oder Substanzmissbrauch; Aktuelle Verwendung von Antipsychotika; Hohes Suizidrisiko; Schwangere oder stillende Frauen; Erkrankungen des linken Ohres, akute Exazerbation von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder andere Zustände, die eine taVNS-Behandlung ausschließen; Implantierter Herzschrittmacher, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) oder andere implantierbare Stimulatoren (z.B. Vagusnervstimulator, Tiefenhirnstimulator).

(C) Abbruchkriterien Freiwilliger Abbruch durch den Patienten aus beliebigem Grund oder Wunsch, alternative Therapien zu verfolgen; Schlechte Therapieadhärenz (taVNS-Abschlussrate <80%) oder schwere Nichteinhaltung von Lebensstilinterventionen (z.B. starkes Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum) während der Nachbeobachtung; Entwicklung neuer schwerer Erkrankungen nach PCI, die die Bewertung der Studienendpunkte beeinflussen könnten; Verlust zur Nachbeobachtung (Nichtabschluss von zwei aufeinanderfolgenden Nachbeobachtungen ohne verfügbaren Kontakt).

V. Studiendesign und Interventionsprotokoll (A) Gruppierungsdesign Randomisierungsmethode: Stratifizierte Blockrandomisierung wird verwendet, um Patienten im Verhältnis 1:1 der aktiven Stimulationsgruppe (Gruppe A) und der Scheinstimulationsgruppe (Gruppe B) zuzuweisen. Die Stratifizierung basiert auf Alter (18-60 Jahre, >60 Jahre) und Geschlecht (männlich, weiblich), was zu 4 Subgruppen führt. Zufallssequenzen mit variablen Blockgrößen werden mit R-Software generiert.

Verbergung der Zufallsallokation: Zufallssequenzen werden von Personal generiert und gespeichert, das nicht am Versuch beteiligt ist. Nach Bestätigung der Patienteneignung erhalten Ermittler Allokationsinformationen über ein zentrales Telefon-Randomisierungssystem, um die Allokationsverbergung sicherzustellen.

Verblindungdesign: Ein doppelblinder Ansatz wird gewählt, mit Verblindung von Patienten, Ermittlern und Datenanalysten.

(B) Interventionsmaßnahmen

Alle Patienten erhalten Standard-AKS-Behandlung und Routine-Medikamente zur Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit, mit den folgenden zusätzlichen Interventionen:

Aktive Stimulationsgruppe (Gruppe A): Transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) unter Verwendung des Xidian Keyue BS-TVNS600-Geräts. Betriebsablauf: Desinfektion der Elektroden und des Zielbereichs des linken Ohres mit 75% Alkohol → Abrasion der linken Cymba conchae und Tragus mit Abrasionspaste → erneute Desinfektion mit Alkohol → Auftragen von Kontaktgel auf Elektroden → Platzierung der Elektroden auf dem linken Tragus → schrittweise Erhöhung des Stroms bis zur tolerierbaren Schwelle des Patienten. Parameter-Einstellungen: Pulsfrequenz 20 Hz, Pulsbreite 250 ms, Strom 0,5-3 mA, Stimulationszyklus (30 s an, 30 s aus). Behandlungsfrequenz: Zweimal täglich, 20 Minuten pro Sitzung, für 8 aufeinanderfolgende Wochen.

Scheinstimulationsgruppe (Gruppe B): Schein-taVNS-Behandlung mit demselben Gerät, Tragemethode und Parameteranpassungen wie Gruppe A. Die Stimulation wird jedoch nur für die ersten 5 Sekunden abgegeben, ohne nachfolgende elektrische Ausgabe. Die Behandlungsfrequenz ist identisch mit der von Gruppe A.

(C) Patientenschulung und -management Alle Patienten erhalten Schulungen zur Gerätebedienung (Ein-/Ausschalten, Elektrodenanwendung, Stimulationsstellenpositionierung, Intensitätsanpassung) und führen die Selbstanwendung zu Hause durch. Eine Tagebuchkarte wird bereitgestellt, um tägliches Behandlungsdatum, Dauer, unerwünschte Ereignisse und Vorschläge aufzuzeichnen, die während der Nachbeobachtung überprüft werden. Während der Nachbeobachtungsperiode erhalten Patienten auch Medikamentenanleitung und Lebensstilinterventionen (Popularisierung von Koronarherzkrankheitswissen, Ernährungs- und Bewegungsberatung, Schlafberatung, Raucherentwöhnung, Alkoholeinschränkung und Gewichtsmanagement).

VI. Studienablauf und Nachbeobachtungsplan (A) Einschlussprozess Ambulante oder stationäre Patienten, die 2 Wochen bis 12 Monate nach AKS-PCI sind, unterziehen sich DSM-V-Diagnose und HAMD/HAMA-Bewertungen durch psychiatrische Ärzte. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression, die konventionelle Antidepressiva-Behandlung ablehnen, werden weiterhin gegen Einschluss- und Ausschlusskriterien gescreent. Geeignete Patienten unterschreiben die Einwilligungserklärung, durchlaufen Baseline-Datenerfassung (Skalenbewertungen: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; physiologische Tests: HRV, Echokardiographie, venöse Bluttests), werden zufällig einer Gruppe zugewiesen und initiieren die Intervention.

(B) Nachbeobachtungsplan Woche 4: Skalenbewertungen (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), Überwachung der Vitalparameter, Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse und Überprüfung der Tagebuchkarte; Woche 8: Skalenbewertungen (wie Woche 4), HRV-Tests, venöse Bluttests, Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse und Überprüfung der Tagebuchkarte (primärer Nachbeobachtungspunkt zur Bewertung des primären Endpunkts); Woche 12: Skalenbewertungen (wie Woche 4), Echokardiographie, Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse und Bewertung von Lebensstilverbesserungen; Woche 16: Skalenbewertungen (wie Woche 4), HRV-Tests, venöse Bluttests, Erfassung von MACE-Daten, Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse und Studienabschluss (letzte Nachbeobachtung).

VII. Sicherheitsmanagement (A) Definition und Einstufung unerwünschter Ereignisse Unerwünschtes Ereignis: Jedes ungünstige medizinische Ereignis bei einem Probanden nach Intervention, einschließlich Symptomen, Krankheiten oder Laboranomalien, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit der Intervention; Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis: Ein unerwünschtes Ereignis, das Tod, lebensbedrohliche Zustände, dauerhafte oder schwere Behinderung/Arbeitsunfähigkeit, Krankenhausaufenthalt oder verlängerten Krankenhausaufenthalt oder angeborene Anomalien/Geburtsdefekte beinhaltet; Einstufung: Leicht (tolerierbar, keine spezielle Behandlung erforderlich), mittelschwer (nicht tolerierbar, erfordert spezielle Behandlung), schwer (lebensbedrohlich, erfordert Notfallbehandlung).

(B) Aufzeichnung und Meldung unerwünschter Ereignisse Unerwünschte Ereignisse werden detailliert dokumentiert, einschließlich Beginnzeit, klinischen Manifestationen, Behandlungsverlauf, Dauer und Ergebnis; Laboranomalien werden bis zur Rückkehr zu normalen Werten, Baseline-Werten oder Bestätigung keiner Assoziation mit der Intervention nachverfolgt; Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden innerhalb von 24 Stunden dem klinischen Forschungszentrum und der Ethikkommission gemeldet.

(C) Risikopräventionsmaßnahmen Die klinische Studie wird nur nach Erhalt der Genehmigung gemäß regulatorischen Anforderungen initiiert; Strikte Umsetzung von Einschluss- und Ausschlusskriterien, um Baseline-Risiken zu minimieren; Verstärkte Patientenschulung zur Gerätebedienung, um menschlich verursachte Risiken zu reduzieren; Ernennung eines Qualitätskontrollaufsichts (vertraut mit taVNS-Betrieb), um behandlungsbezogene Risiken umgehend anzugehen; Bereitstellung einer Notfallkontaktnummer für Patienten, um zeitnahe Kommunikation und Management unerwünschter Ereignisse sicherzustellen.

VIII. Datenmanagement und statistische Analyse (A) Datenmanagement Daten werden mit Excel-Software unter doppelter Dateneingabe und -verifizierung eingegeben, um Genauigkeit sicherzustellen; Ein Datenzugriffsberechtigungssystem wird eingerichtet, das nur autorisiertem Personal Zugriff und Modifikation von Daten ermöglicht; Daten werden doppelt gesichert (lokal und in der Cloud) und regelmäßig verifiziert, um Verlust oder Manipulation zu verhindern; Logische Prüfungen werden nach Dateneingabe durchgeführt, mit sofortiger Rückverfolgung und Korrektur anomaler Daten.

(B) Statistische Analyse Stichprobengrößenberechnung: Diese randomisierte kontrollierte Studie wird ein Signifikanzniveau (α) von 0,05 und eine Power (1-β) von 0,80 annehmen. Basierend auf einer berichteten Effektgröße von 57% für taVNS bei der Linderung von Depressionen schätzt PASS-Software eine Baseline-Stichprobengröße von 50 Patienten pro Gruppe (100 insgesamt). Unter Berücksichtigung einer 10%igen Abbruch-/Verlust-zur-Nachbeobachtungs-Rate und der Notwendigkeit der Stratifizierung nach Alter und Geschlecht beträgt die endgültige Stichprobengröße 120 Patienten (60 pro Gruppe).

Analysepopulationen:

Intent-to-Treat (ITT)-Set: Alle zufällig zugewiesenen Patienten, die mindestens eine Intervention erhalten, werden eingeschlossen. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird gemäß der initialen Gruppierung durchgeführt, um die Vorteile der Randomisierung zu bewahren und Bias zu reduzieren; Per-Protocol (PP)-Set: Patienten, die den vollständigen Behandlungsverlauf ohne größere Protokollverletzungen abschließen (z.B. Nichteinhaltung von Einschluss-/Ausschlusskriterien, Erhalt störender Behandlungen, Adhärenzrate <80%, Schlüsselnachbeobachtung außerhalb des Zeitfensters), werden für Sensitivitätsanalysen eingeschlossen, um die Robustheit der Ergebnisse zu verifizieren.

Statistische Methoden:

Kontinuierliche Daten (Skalenwerte, physiologische Indikatoren, etc.): Normalverteilte Daten werden als "Mittelwert ± Standardabweichung" präsentiert und mit unabhängigen t-Tests verglichen; nicht-normalverteilte Daten werden als "Median (Interquartilsbereich)" präsentiert und mit Wilcoxon-Rangsummentests verglichen; Kategoriale Daten (HAMD-Ansprechrate/-Remissionsrate, MACE-Inzidenz, etc.): Präsentiert als "n (%)" und mit Chi-Quadrat-Tests verglichen; Der primäre Endpunkt (Veränderung der HAMD-Werte von Baseline bis Woche 8) und wichtige sekundäre Endpunkte werden mit Bayes'schen Methoden analysiert, während andere Indikatoren mit konventionellen statistischen Methoden analysiert werden; Statistische Software: SPSS 26.0 oder R 4.0.0 wird verwendet, mit einem zweiseitigen P-Wert <0,05 als statistisch signifikant angesehen.

IX. Ethik und Vertraulichkeit (A) Ethische Überprüfung Das Studienprotokoll, die Einwilligungserklärung und andere probandenbezogene Dokumente müssen vor Beginn schriftlich von der Ethikkommission des Zweiten Affiliierten Krankenhauses der Luftwaffenmedizinischen Universität genehmigt werden; Jährliche Fortschrittsberichte werden während der Studienperiode eingereicht. Revisionen des Protokolls oder der Einwilligungserklärung müssen von der Ethikkommission genehmigt werden (außer bei Änderungen zur Beseitigung offensichtlicher und direkter Risiken für Probanden), mit zeitnaher Benachrichtigung der Ethikkommission in solchen Fällen; Ein Abschlussbericht wird der Ethikkommission bei Studienabbruch oder -abschluss vorgelegt.

(B) Informierte Einwilligung Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter werden vollständig über Studienzweck, Interventionen, potenzielle Vorteile und Risiken sowie Rechte und Pflichten informiert. Eine Kopie des ethischen Genehmigungszertifikats wird bereitgestellt; Ausreichend Zeit zur Überlegung wird gewährt, und Patienten werden nur eingeschlossen, nachdem sie oder ihre gesetzlichen Vertreter vollständig verstanden haben und freiwillig die schriftliche Einwilligungserklärung unterschreiben; Aktualisierte Versionen der Einwilligungserklärung und relevanter Informationen werden den Probanden während der Studienperiode gegebenenfalls bereitgestellt.

(C) Vertraulichkeitsmaßnahmen Alle Probandeninformationen werden mit eindeutigen Identifikatoren anonymisiert. Originaldaten werden von benanntem Personal mit eingeschränktem Zugriff gespeichert; Nur aggregierte Daten werden in Studienpublikationen oder -kommunikationen präsentiert, ohne Offenlegung persönlicher Privatsphäreinformationen; Datenzugriff wird auf autorisierte Institutionen (z.B. staatliche Regulierungsbehörden, Ethikkommissionen) gemäß Vorschriften beschränkt, unter Einhaltung relevanter Vertraulichkeitsgesetze.

X. Datenüberwachungsausschuss Angesichts der milden Natur und niedrigen Inzidenz unerwünschter Ereignisse in diesem Versuch, zusammen mit seinem hohen Sicherheitsprofil, wird kein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss eingerichtet. Stattdessen führt ein internes Qualitätskontrollteam der Forschungsgruppe regelmäßige Datenverifikation und Versuchsqualitätsüberwachung durch.