Účinnost transkutánní aurikulární stimulace bloudivého nervu na zmírnění velké depresivní poruchy u pacientů s akutním koronárním syndromem po perkutánní koronární intervenci: prospektivní, dvojitě slepá, randomizovaná kontrolovaná studie

I. Pozadí a zdůvodnění Akutní koronární syndrom (AKS) je závažná forma ischemické choroby srdeční charakterizovaná rupturou nebo erozí aterosklerotických plátů, po níž následuje tvorba okluzivních nebo neokluzivních trombů. Zahrnuje nestabilní anginu pectoris, akutní infarkt myokardu s elevací ST úseku a infarkt myokardu bez elevace ST úseku, přičemž AKS zůstává celosvětově jednou z hlavních příčin morbidity a mortality. Perkutánní koronární intervence (PCI) je klíčovou terapeutickou strategií pro AKS, která umožňuje rychlou revaskularizaci a reperfuzi myokardu. Avšak jako invazivní výkon, spojený s obavami pacientů ohledně pooperačních komplikací, životnosti stentů, vedlejších účinků léků a nákladů na léčbu, je PCI často spojena s významnými emočními poruchami v pooperačním období.

Metaanalýzy ukázaly, že prevalence deprese u pacientů po PCI se pohybuje od 20 % do 82 %, zatímco incidence úzkosti je mezi 25 % a 37 %. Je pozoruhodné, že míra deprese a úzkosti může vzrůst na 44,7 %, resp. 54,7 % již první den po PCI. Klinické důkazy potvrzují, že deprese a úzkost po PCI výrazně snižují adherenci k léčbě a zvyšují riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE): pacienti s úzkostí čelí 3,742krát vyššímu riziku MACE ve srovnání s těmi bez úzkosti, zatímco depresivní pacienti mají 3,087krát vyšší riziko a kombinovaný účinek úzkosti a deprese zvyšuje toto riziko na 7,303násobek. Tyto emoční poruchy jsou tedy uznávány jako klíčové prediktory špatné prognózy u pacientů po PCI. Nicméně konvenční antidepresivní terapie mají své inherentní limity: antidepresivní léky mají míru odpovědi pouze 50 %–67 %, vyžadují alespoň 4 týdny k dosažení terapeutického účinku a jsou spojeny s běžnými vedlejšími účinky, jako je nauzea, kardiovaskulární reakce a sexuální dysfunkce, což vede k nízké adherenci k léčbě. Kognitivně-behaviorální terapie je na druhé straně omezena svou složitostí a vysokými náklady, což omezuje její dostupnost v primární péči.

Stimulace bloudivého nervu (VNS) je FDA schválená somatická terapie pro léčbu rezistentní deprese (TRD), která prokazuje klinicky významnou antidepresivní účinnost. Avšak invazivní VNS (iVNS) je méně atraktivní kvůli operačním rizikům, vysokým nákladům (v rozmezí 30 000 až 50 000 USD) a potenciálním vedlejším účinkům, což vede k nízkému klinickému využití. Aby se překonaly tyto bariéry, byla vyvinuta neinvazivní transkutánní aurikulární stimulace bloudivého nervu (taVNS) a získává stále větší pozornost. Anatomické studie identifikovaly ucho jako jedinou povrchovou oblast těla inervovanou aferentními vlákny bloudivého nervu. Na základě „bottom-up“ mechanismu centrálního nervového systému se elektrická stimulace šíří retrográdně z periferních nervů do mozkového kmene a centrálních struktur, napodobuje antidepresivní účinky konvenční VNS bez zátěže chirurgického zákroku. Od první klinické studie o taVNS pro depresi v roce 2009 řada studií potvrdila její účinnost v zmírnění depresivních příznaků. Avšak výzkum týkající se taVNS pro léčbu deprese u pacientů s AKS po PCI zůstává vzácný. Proto tento randomizovaný kontrolovaný trial usiluje o zkoumání účinnosti a bezpečnosti taVNS u této specifické populace, poskytuje novou terapeutickou možnost pro klinickou praxi.

II. Cíle studie (A) Primární cíl Zhodnotit antidepresivní účinnost transkutánní aurikulární stimulace bloudivého nervu (taVNS) u pacientů s AKS s mírnou až střední depresí po PCI, s použitím změny skóre Hamiltonovy škály deprese (HAMD-17) od výchozí hodnoty do 8. týdne jako primárního výsledkového měřítka.

(B) Sekundární cíli Zhodnotit účinky taVNS na úzkost, posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD) a kvalitu života ve studované populaci; Pozorovat dopady taVNS na fyziologické ukazatele, včetně variability srdeční frekvence (HRV), srdeční funkce a zánětlivých faktorů; Ověřit klinickou bezpečnost taVNS (nežádoucí příhody, incidence MACE) a relevantní účinnostní metriky (míra odpovědi HAMD, míra remise).

III. Studijní koncové body (A) Primární koncový bod Změna skóre Hamiltonovy škály deprese (HAMD-17) od výchozí hodnoty do 8. týdne: HAMD-17 je validovaný nástroj pro hodnocení depresivních příznaků s následujícími stupňovacími kritérii: žádná deprese (celkové skóre ≤7), mírná deprese (8–17), střední deprese (18–24) a těžká deprese (>24). Rozdíl mezi skóre v 8. týdnu a výchozím skóre přímo odráží míru zlepšení depresivních příznaků.

(B) Sekundární koncové body Ukazatele související s depresí: míra odpovědi HAMD (≥50% snížení skóre od výchozí hodnoty do 8. týdne), míra remise HAMD (celkové skóre ≤7 v 8. týdnu) a změna skóre Beckova inventáře deprese (BDI) od výchozí hodnoty (BDI kritéria: žádná deprese [0–4], mírná deprese [5–7], střední deprese [8–15], těžká deprese [≥16]); Ukazatele související s úzkostí: Změna skóre Hamiltonovy škály úzkosti (HAMA) od výchozí hodnoty (HAMA kritéria: těžká úzkost [≥29], výrazná úzkost [21–28], určitá úzkost [14–20], možná úzkost [8–13], žádná úzkost [<7]) a změna skóre Generalizované úzkostné poruchy-7 (GAD-7) od výchozí hodnoty (GAD-7 kritéria: žádná generalizovaná úzkost [0–4], mírná [5–9], střední [10–14], těžká [15–21]); Další psychologické ukazatele: Změna skóre Kontrolního seznamu posttraumatické stresové poruchy – civilní verze (PCL-C) od výchozí hodnoty (PCL-C kritéria: žádné významné příznaky [17–37], mírné až střední příznaky [38–49], významné příznaky [50–85]) a změna skóre 36položkového dotazníku zdravotního stavu (SF-36) od výchozí hodnoty (zahrnuje 8 domén, skórovaných na 100bodové škále, vyšší skóre indikuje lepší kvalitu života); Fyziologické ukazatele: Změna variability srdeční frekvence (HRV, včetně časových parametrů jako SDNN a SDANN a frekvenčních parametrů jako TP a HF) od výchozí hodnoty; změna echokardiografických indexů (koncový diastolický/systolický průměr levé komory, ejekční frakce levé komory) od výchozí hodnoty; změna markerů v žilní krvi (kardiospecifický troponin I, N-terminální pro-B-typ natriuretického peptidu [NT-proBNP], interleukin-1 [IL-1], interleukin-6 [IL-6], faktor nekrózy nádorů-α [TNF-α], C-reaktivní protein [CRP]) od výchozí hodnoty; Klinické výsledky: Incidence závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) během intervenčního období (až do 16týdenního sledování), včetně úmrtí, infarktu myokardu a revaskularizace cílové cévy (podle kritérií Academic Research Consortium [ARC]).

IV. Studijní populace (A) Inkluzní kritéria Věk ≥18 let; Splňující diagnostická kritéria pro AKS; 14 dní až 12 měsíců po úspěšném PCI, se stabilními životními funkcemi; Splňující diagnostická kritéria pro depresi podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, páté vydání (DSM-V); Skóre HAMD-17 ≥7 a <24 (mírná až střední deprese), s HAMA skóre < HAMD skóre; Odmítnutí psychiatrické konzultace, antidepresivní medikace nebo psychologické terapie pacientem nebo jeho zákonným zástupcem po plném informovaném souhlasu; Dobrovolná účast ve studii a podepsání formuláře informovaného souhlasu. (B) Exkluzní kritéria Těžké srdeční selhání (Newyorská klasifikace srdečního selhání [NYHA] třída ≥III); Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥180 mmHg a diastolický krevní tlak ≥110 mmHg); Elektrokardiografické abnormality (atrioventrikulární blok I. stupně s PR intervalem ≥0,20 s, atrioventrikulární blok II. stupně typu II nebo III. stupně kdykoli, 24hodinová průměrná srdeční frekvence ≤50 tepů za minutu, RR interval ≥3 s) nebo anamnéza synkopy nesouvisející s aktuálním AKS; Pacienti závislí na dialýze; Předchozí renální sympatická denervace nebo ablace vagálních ganglií; Očekávaná doba přežití <4 měsíce; Diagnóza těžkých duševních onemocnění před PCI, včetně schizofrenie, těžké mentální retardace nebo zneužívání návykových látek; Současné užívání antipsychotických léků; Vysoké riziko sebevraždy; Těhotné nebo kojící ženy; Onemocnění levého ucha, akutní exacerbace astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné stavy vylučující léčbu taVNS; Implantovaný kardiostimulátor, implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD) nebo jiné implantabilní stimulátory (např. stimulátor bloudivého nervu, hluboký mozkový stimulátor).

(C) Kritéria pro ukončení Dobrovolné ukončení pacientem z jakéhokoli důvodu nebo přání vyhledat alternativní terapie; Špatná adherence k léčbě (míra dokončení taVNS <80 %) nebo závažné nedodržování životních stylových intervencí (např. těžké kouření, nadměrná konzumace alkoholu) během sledování; Rozvoj nových závažných onemocnění po PCI, která mohou ovlivnit hodnocení studijních koncových bodů; Ztráta ze sledování (neschopnost dokončit dvě po sobě jdoucí sledování bez dostupného kontaktu).

V. Studijní design a intervenční protokol (A) Rozdělení do skupin Metoda randomizace: Bude použita stratifikovaná bloková randomizace k přiřazení pacientů do skupiny aktivní stimulace (Skupina A) a skupiny falešné stimulace (Skupina B) v poměru 1:1. Stratifikace bude založena na věku (18–60 let, >60 let) a pohlaví (muž, žena), výsledkem budou 4 podskupiny. Náhodné sekvence s proměnnou velikostí bloků budou generovány pomocí softwaru R.

Utajení náhodného přidělení: Náhodné sekvence budou generovány a uchovávány personálem nezapojeným do studie. Po potvrzení způsobilosti pacienta budou vyšetřovatelé získávat informace o přidělení prostřednictvím centrálního telefonního randomizačního systému, aby bylo zajištěno utajení přidělení.

Design zaslepení: Bude přijat dvojitě zaslepený design, s zaslepením pacientů, vyšetřovatelů a analytiků dat.

(B) Intervenční opatření

Všichni pacienti budou dostávat standardní léčbu AKS a rutinní léky pro sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, s následujícími dodatečnými intervencemi:

Skupina aktivní stimulace (Skupina A): Transkutánní aurikulární stimulace bloudivého nervu (taVNS) pomocí zařízení Xidian Keyue BS-TVNS600. Provozní postup: Dezinfekce elektrod a cílové oblasti levého ucha 75% alkoholem → abraze levé conchy a tragusu abrazivní pastou → opětovná dezinfekce alkoholem → aplikace vodivého gelu na elektrody → umístění elektrod na levý tragus → postupné zvyšování proudu na pacientem tolerovatelnou hranici. Nastavení parametrů: Frekvence pulzů 20 Hz, šířka pulzu 250 ms, proud 0,5–3 mA, stimulační cyklus (30 s zapnuto, 30 s vypnuto). Frekvence léčby: Dvakrát denně, 20 minut na sezení, po dobu 8 po sobě jdoucích týdnů.

Skupina falešné stimulace (Skupina B): Falešná taVNS léčba se stejným zařízením, způsobem nošení a úpravou parametrů jako Skupina A. Avšak stimulace bude dodávána pouze prvních 5 sekund, bez následného elektrického výstupu. Frekvence léčby bude shodná se Skupinou A.

(C) Školení a management pacientů Všichni pacienti obdrží školení o obsluze zařízení (zapnutí/vypnutí, aplikace elektrod, pozicování stimulačního místa, úprava intenzity) a budou provádět samoléčbu doma. Bude poskytnut deníkový lístek k zaznamenání data denní léčby, délky trvání, nežádoucích příhod a návrhů, který bude revidován během sledování. Během sledovacího období pacienti také obdrží vedení ohledně medikace a životních stylových intervencí (popularizace znalostí o ischemické chorobě srdeční, rady ohledně stravy a cvičení, vedení spánku, odvykání kouření, omezení alkoholu a management hmotnosti).

VI. Studijní postupy a harmonogram sledování (A) Proces zařazení Ambulantní nebo hospitalizovaní pacienti, kteří jsou 2 týdny až 12 měsíců po AKS PCI, podstoupí DSM-V diagnózu a hodnocení HAMD/HAMA psychiatrickými lékaři. Pacienti s mírnou až střední depresí, kteří odmítnou konvenční antidepresivní léčbu, budou dále screeningováni proti inkluzním a exkluzním kritériím. Způsobilí pacienti podepíší formulář informovaného souhlasu, podstoupí sběr výchozích dat (hodnocení škál: HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36; fyziologické testy: HRV, echokardiografie, testy žilní krve), budou náhodně přiřazeni do skupiny a zahájí intervenci.

(B) Harmonogram sledování Týden 4: Hodnocení škál (HAMD, HAMA, BDI, GAD-7, PCL-C, SF-36), monitorování životních funkcí, zaznamenávání nežádoucích příhod a revize deníkového lístku; Týden 8: Hodnocení škál (stejné jako v týdnu 4), testování HRV, testy žilní krve, zaznamenávání nežádoucích příhod a revize deníkového lístku (primární bod sledování pro hodnocení primárního koncového bodu); Týden 12: Hodnocení škál (stejné jako v týdnu 4), echokardiografie, zaznamenávání nežádoucích příhod a hodnocení zlepšení životního stylu; Týden 16: Hodnocení škál (stejné jako v týdnu 4), testování HRV, testy žilní krve, sběr dat MACE, zaznamenávání nežádoucích příhod a ukončení studie (závěrečné sledování).

VII. Management bezpečnosti (A) Definice a stupňování nežádoucích příhod Nežádoucí příhoda: Jakýkoli nepříznivý zdravotní výskyt u subjektu po intervenci, včetně příznaků, onemocnění nebo laboratorních abnormalit, bez ohledu na příčinný vztah s intervencí; Závažná nežádoucí příhoda: Nežádoucí příhoda zahrnující úmrtí, život ohrožující stavy, trvalé nebo závažné postižení/neschopnost, hospitalizaci nebo prodlouženou hospitalizaci, nebo vrozené vady/vady při narození; Stupňování: Mírná (snesitelná, nevyžaduje zvláštní léčbu), střední (nesnesitelná, vyžaduje zvláštní léčbu), těžká (život ohrožující, vyžaduje nouzovou léčbu).

(B) Záznam a hlášení nežádoucích příhod Nežádoucí příhody budou podrobně dokumentovány, včetně času nástupu, klinických projevů, průběhu léčby, délky trvání a výsledku; Laboratorní abnormality budou sledovány až do obnovení na normální úroveň, výchozích hodnot nebo potvrzení nesouvislosti s intervencí; Závažné nežádoucí příhody budou hlášeny klinickému výzkumnému centru a etické komisi do 24 hodin.

(C) Opatření k prevenci rizik Klinický trial bude zahájen pouze po získání schválení v souladu s regulačními požadavky; Přísné provádění inkluzních a exkluzních kritérií k minimalizaci výchozích rizik; Zvýšené školení pacientů o obsluze zařízení ke snížení rizik způsobených člověkem; Jmenování dohledatele kvality (obeznámeného s provozem taVNS) k včasnému řešení rizik souvisejících s léčbou; Poskytnutí nouzového kontaktního čísla pro pacienty k zajištění včasné komunikace a managementu nežádoucích příhod.

VIII. Správa dat a statistická analýza (A) Správa dat Data budou zadávána pomocí softwaru Excel s dvojitým zadáním a ověřením k zajištění přesnosti; Bude zaveden systém oprávnění přístupu k datům, umožňující pouze autorizovanému personálu přístup a úpravu dat; Data budou zálohována dvakrát (lokálně a v cloudu) a pravidelně ověřována, aby se zabránilo ztrátě nebo manipulaci; Po zadání dat budou provedeny logické kontroly, s abnormálními daty vystopovanými a včasně opravenými.

(B) Statistická analýza Výpočet velikosti vzorku: Tento randomizovaný kontrolovaný trial přijme hladinu významnosti (α) 0,05 a sílu (1–β) 0,80. Na základě hlášené velikosti účinku 57 % pro taVNS v úlevě od deprese software PASS odhaduje výchozí velikost vzorku 50 pacientů na skupinu (celkem 100). S ohledem na 10% míru vypadnutí/ztráty ze sledování a potřebu stratifikace podle věku a pohlaví bude konečná velikost vzorku 120 pacientů (60 na skupinu).

Analytické populace:

Množina záměru léčit (ITT): Zahrnuti budou všichni náhodně přiřazení pacienti, kteří dostanou alespoň jednu intervenci. Primární analýza účinnosti bude provedena podle počátečního rozdělení, aby byly zachovány výhody randomizace a sníženo zkreslení; Množina podle protokolu (PP): Pacienti, kteří dokončí celý léčebný cyklus bez závažných porušení protokolu (např. nedodržení inkluzních/exkluzních kritérií, přijetí rušivých léčeb, adherence <80 %, klíčové sledování mimo časové okno), budou zahrnuti pro senzitivní analýzu k ověření robustnosti výsledků.

Statistické metody:

Kontinuální data (skóre škál, fyziologické ukazatele atd.): Normálně rozdělená data budou prezentována jako „průměr ± směrodatná odchylka“ a porovnána pomocí t-testů pro nezávislé výběry; nenormálně rozdělená data budou prezentována jako „medián (interkvartilní rozsah)“ a porovnána pomocí Wilcoxonových pořadových testů; Kategoriální data (míra odpovědi/remise HAMD, incidence MACE atd.): Prezentována jako „n (%)“ a porovnána pomocí chí-kvadrát testů; Primární koncový bod (změna skóre HAMD od výchozí hodnoty do 8. týdne) a klíčové sekundární koncové body budou analyzovány pomocí Bayesovských metod, zatímco ostatní ukazatele budou analyzovány pomocí konvenčních statistických metod; Statistický software: Bude použit SPSS 26.0 nebo R 4.0.0, s dvoustrannou P-hodnotou <0,05 považovanou za statisticky významnou.

IX. Etika a důvěrnost (A) Etické posouzení Studijní protokol, formulář informovaného souhlasu a další dokumenty související s subjekty musí být před zahájením písemně schváleny Etickou komisí Druhé přidružené nemocnice Letecké lékařské univerzity; Během studijního období budou podávány roční zprávy o pokroku. Revize protokolu nebo formuláře informovaného souhlasu musí být schváleny Etickou komisí (kromě změn provedených za účelem odstranění zjevných a přímých rizik pro subjekty), s včasným oznámením Etické komisi v takových případech; Závěrečná zpráva bude podána Etické komisi po ukončení nebo dokončení studie.

(B) Informovaný souhlas Pacienti nebo jejich zákonní zástupci budou plně informováni o účelu studie, intervencích, potenciálních přínosech a rizicích a právech a povinnostech. Bude poskytnuta kopie osvědčení o etickém schválení; Bude poskytnut dostatek času na rozmyšlenou a pacienti budou zařazeni pouze poté, co oni nebo jejich zákonní zástupci plně porozumí a dobrovolně podepíší písemný formulář informovaného souhlasu; Aktualizované verze formuláře informovaného souhlasu a relevantních informací budou poskytnuty subjektům během studijního období, pokud je to vhodné.

(C) Opatření důvěrnosti Všechny informace o subjektech budou anonymizovány s jedinečnými identifikátory. Původní data budou uložena určeným personálem s omezeným přístupem; Ve studijních publikacích nebo komunikacích budou prezentována pouze agregovaná data, bez zveřejnění osobních soukromých informací; Přístup k datům bude omezen na autorizované instituce (např. vládní regulační orgány, etické komise) v souladu s předpisy, s dodržováním relevantních zákonů o důvěrnosti.

X. Výbor pro monitorování dat Vzhledem k mírné povaze a nízké incidenci nežádoucích příhod v tomto trialu, spolu s jeho vysokým bezpečnostním profilem, nebude zřízen nezávislý Výbor pro monitorování dat. Místo toho bude interní tým kontroly kvality výzkumné skupiny provádět pravidelné ověřování dat a monitorování kvality trialů.