Creatinebehandeling bij psychiatrische stoornissen

Creatine speelt een cruciale rol in de homeostase van hersenenergie, omdat het een tijdelijke en ruimtelijke buffer is voor cytosolische en mitochondriale pools van de cellulaire energievaluta adenosinetrifosfaat (Wyss & Kaddurah-Daouk, 2000). Recente studies hebben een verhoogd hersengebruik van zuurstof gesuggereerd na orale creatinesuppletie (Persky & Brazeua, 2001). Creatinesuppletie wordt veel gebruikt bij het verbeteren van sportprestaties en is uitgeprobeerd bij de behandeling van neurologische, neuromusculaire en atherosclerotische aandoeningen met een gebrek aan bijwerkingen (Persky & Brazeua, 2001).

Creatine komt de hersenen binnen via een gespecialiseerde natriumafhankelijke transporteur. Dechent et al (1999) bestudeerden het effect van orale creatinesuppletie van 20 g/dag gedurende 4 weken en toonden een significante toename aan van de gemiddelde concentratie van totaal creatine in alle hersengebieden (8,7% komt overeen met 0,6 mM, P < 0,001). Lyoo et al (2003) bestudeerden magnetische resonantiespectroscopie van hoogenergetische fosfaatmetabolieten in het menselijk brein na orale suppletie van creatine en rapporteerden dat creatine (0,3 g/kg/dag gedurende de eerste 7 dagen en 0,03 g/kg/dag voor de volgende 7 dagen) dagen) verhoogde de creatinespiegels in de hersenen aanzienlijk. Deze bevindingen suggereren de mogelijkheid om orale creatinesuppletie te gebruiken om het hoogenergetische fosfaatmetabolisme in de hersenen te wijzigen bij personen met verschillende hersenaandoeningen, waaronder schizofrenie en ernstige depressie, waarbij veranderingen in het hoogenergetische fosfaatmetabolisme in de hersenen zijn gemeld.

Kieburtz et al (zie: http://www.huntington-study-group.org/Creatine%20abstract.htm) voeren een dubbelblind klinisch onderzoek uit naar creatine bij 50 ambulante patiënten met de ziekte van Huntington, gerandomiseerd naar creatine of placebo. Degenen die gerandomiseerd zijn naar creatine, krijgen 3 g gedurende 2 maanden en vervolgens 5 g gedurende nog eens 2 maanden. Er zijn geen significante bijwerkingen geassocieerd met creatine of significante veranderingen in laboratoriumtests of vitale functies. In de met creatine behandelde groep verdubbelden de plasmaspiegels van creatine ongeveer (210 ± 335 µM vs. 500 ± 125 µM). Kieburtz et al. voeren momenteel ook een multicenter, dubbelblind onderzoek uit naar creatine bij patiënten met de ziekte van Parkinson, gefinancierd door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Onlangs rapporteerden Rae et al (2003) dat creatinesuppletie (5 gram per dag gedurende 6 weken) een significant positief effect had (p < 0,0001) op zowel het werkgeheugen (backward digit span) als Raven's Advanced Progressive Matrices. Deze bevindingen suggereren een rol van de energiecapaciteit van de hersenen bij het beïnvloeden van de cognitieve prestaties van de hersenen en dat creatine via zijn effecten op het energiemetabolisme van de hersenen gunstige effecten kan hebben op de cognitie.

Verschillende onafhankelijke bewijslijnen suggereren de mogelijke betrokkenheid van een veranderd cerebraal energiemetabolisme bij de pathofysiologie van schizofrenie. Beeldvormingsstudies hebben gebruik gemaakt van positronemissietomografie (PET) met flurodeoxyglucose (FDG), of functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI), 15O magnetische resonantiespectroscopie met 31P (31P-MRS) en enkelvoudige fotonenemissietomografie (SPECT), om cerebrale metabolische snelheden te onderzoeken bij schizofrenie. De meeste maar niet alle studies onthullen een verminderd metabolisme in de frontale cortex bij schizofrenie, wat hypofrontaliteit werd genoemd. Verschillende studies observeerden ook veranderingen in hersenmetabolisme in andere hersengebieden, waaronder de temporale kwabben, de thalamus en de basale ganglia, wat leidde tot de suggestie van een stoornis in het fronto-striatale-thalamische circuit bij schizofrenie in plaats van in een specifiek hersengebied ( Andreasen et al. 1997). Een directe link met fosfocreatine- en ATP-energiesystemen kwam uit onderzoeken met 31P-MRS met of zonder chemische verschuivingsbeeldvorming, waardoor de meting van ATP, fosfocreatine en anorganisch fosfaat mogelijk werd. Deze onderzoeken toonden verminderde ATP aan in de frontale kwab en in de linker temporale kwab van schizofrene patiënten in vergelijking met controles (Volz et al. 2000). Een veranderd energiemetabolisme in de hersenen zou te wijten kunnen zijn aan een verslechtering van de mitochondriën en een verscheidenheid aan onderzoeken die onlangs zijn beoordeeld door Ben Shachar (2002) suggereren een verslechterd mitochondriaal energiemetabolisme bij schizofrenie.

Interessant is dat creatine naast zijn energiebesparende eigenschappen ook neurobeschermende eigenschappen bleek te hebben in een verscheidenheid aan diermodellen voor hersenziekten, waaronder de ziekte van Huntington en Parkinson, en ook beschermende effecten uitoefende in diermodellen voor cerebrale hypoxie (Persky & Brazeua, 2001).

We voeren een dubbelblind cross-over onderzoek uit naar creatine bij schizofrenie.

Veertig instemmende schizofrene patiënten, 18-60 jaar oud, lichamelijk gezond, met meer dan 2 jaar ziekte in een stabiele toestand (geen grote veranderingen in klinische presentatie in de laatste 6 maanden zoals beoordeeld door de psychiater van de patiënt) en met negatieve en cognitieve symptomen (zoals beoordeeld door de psychiater van de patiënt samen met score op ten minste 3 items van de PANSS-negatieve subschaal = 4 punten, terwijl items van de PANSS-positieve subschaal scoorden = 3 punten). Deze patiënten zullen gedurende twee jaar voor het onderzoek worden geworven.

Uitgesloten zijn patiënten met alcohol- of drugsmisbruik in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie of een klinisch significante medische aandoening of laboratoriumafwijking.

Twintig patiënten zullen gedurende 3 maanden met creatine worden behandeld (3 g per dag in de eerste maand en daarna 5 g per dag gedurende nog eens 2 maanden) en daarna gedurende 3 maanden met placebo. De overige twintig patiënten krijgen gedurende 3 maanden een placebo toegediend en vervolgens gedurende 3 maanden creatine in dezelfde doseringen en procedure. De neuroleptische behandeling van patiënten zal niet worden beïnvloed door deelname aan het onderzoek. Stemmingsstabilisatoren, benzodiazepines en anticholinergica zijn toegestaan, maar de doseringen zullen tijdens het onderzoek worden gedocumenteerd. Routinematige bloedtesten, waaronder nierfunctie, leverfunctie en plasmacreatine en -creatinine, zullen bij aanvang en maandelijks gedurende het onderzoek worden gecontroleerd.

Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impressions (CGI) en beoordeling van bijwerkingen/bijwerkingen zullen worden afgenomen bij baseline en vervolgens maandelijks. Een Cognitive Battery wordt afgenomen bij aanvang, drie maanden en zes maanden, bestaande uit de California Verbal Learning Test; Trailmaking A&B; Purdue Pegbord; Cijfersymboolcodering; Continue prestatietest ; Reactietijd prestatietest en Wisconsin Card Sort Test.

Krachtanalyse: we hebben significante effecten aangetoond als add-on bij schizofrenie in dit ontwerp met foliumzuurbehandeling als homocysteïneverlagende strategie bij schizofrenie. Een steekproef van 36 proefpersonen die gedurende 24 maanden werden gerekruteerd, vertoonde een statistisch significant, klinisch relevant verschil tussen de actieve behandeling en placebo in een soortgelijk ontwerp als hier voorgesteld.

Toediening van creatine is veilig met een gebrek aan bijwerkingen. Creatine-effecten op het energiemetabolisme van de hersenen en de mogelijke cognitieve versterkende eigenschappen ervan verhogen de mogelijkheid om een ​​nieuwe therapeutische strategie bij schizofrenie te ontwikkelen, gericht op de behandeling van metabole en energetische hypoactieve hersengebieden, inclusief frontale regio's. Mijn persoonlijke onderzoekservaring en positie bij het Beersheva Mental Health Center maken zo'n proef bij uitstek haalbaar.

REFERENTIES

Andreasen NC, O'Leary DS, Flaum M, Nopoulos P, Watkins GL, Boles Ponto LL, et al. Hypofrontaliteit bij schizofrenie: gedistribueerde disfunctionele circuits bij neuroleptica-naïeve patiënten. Lancet 1997; 349: 1730-4.

Ben-Shachar D. Mitochondriale disfunctie bij schizofrenie: een mogelijke koppeling met dopamine. JNeurochem 2002; 83: 1241-51.

Dechent P, Pouwels PJ, Wilken B, Hanefeld F, Frahm J. Verhoging van de totale creatine in het menselijk brein na orale suppletie van creatine-monohydraat. Am J Physiol 1999; 277: R698-704.

Lyoo IK, Kong SW, Sung SM, Hirashima F, Parow A, Hennen J, et al. Multinucleaire magnetische resonantiespectroscopie van hoogenergetische fosfaatmetabolieten in het menselijk brein na orale suppletie van creatine-monohydraat. Psychiatrie Onderzoek 2003; 123: 87-100.

Persky AM, Brazeau GA. Klinische farmacologie van het voedingssupplement creatine-monohydraat. Pharmacol Rev. 2001; 53: 161-76.

Rae C, Digney AL, McEwan SR, Bates TC. Orale creatinemonohydraatsuppletie verbetert de hersenprestaties: een dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie. Proc R Soc Lond B Biol Sci 2003; 270: 2147-50.

Volz H, Gaser C, Sauer H. Ondersteunend bewijs voor het model van cognitieve dysmetrie bij schizofrenie - een onderzoek naar structurele magnetische resonantiebeeldvorming met behulp van op vervorming gebaseerde morfometrie. Schizofr Res 2000; 46: 45-56.

Wyss M, Kaddurah-Daouk R. Creatine en creatininemetabolisme. Fysio Rev 2000; 80: 1107-213.