Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

REFUEL PCOS-onderzoek 1 (REFUEL-PCOS)

15 april 2024 bijgewerkt door: Royal College of Surgeons, Ireland

De rol van androgeenovermaat in het energiemetabolisme van de spieren bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (de REFUEL PCOS) Studie 1

Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) treft 10% van alle vrouwen en gaat meestal samen met hoge niveaus van mannelijke patroonhormonen (ook wel androgenen genoemd). Vrouwen met PCOS lopen een verhoogd risico op metabole complicaties zoals diabetes, niet-alcoholische leververvetting, hoge bloeddruk en hartaandoeningen. Er is echter zeer weinig bekend over hoe een teveel aan androgeen resulteert in verhoogde metabole complicaties die worden waargenomen bij vrouwen met PCOS.

De belangrijkste doelstellingen van de REFUEL PCOS-studie zijn het vergelijken van markers van het energiemetabolisme bij vrouwen met PCOS en vrouwen zonder PCOS. Dit zal ons in staat stellen het metabolische risico beter te begrijpen door de relatie tussen androgeenovermaat en energiemetabolisme te onderzoeken. Skeletspier is een belangrijke plaats van energiemetabolisme, en opkomende theorieën zijn dat een teveel aan androgeen de energiebalans van de skeletspier verstoort en het risico op complicaties verhoogt. Op basis van deze opkomende theorieën willen we de effecten van androgenen op het spierenergiemetabolisme onderzoeken. We zullen ook onderzoeken of bepaalde patronen van bloed- en urineresultaten kunnen helpen bij het identificeren van verschillen in het energiemetabolisme van de spieren en welke vrouwen het grootste risico lopen op metabole complicaties. Dit onderzoek zal inzicht geven in het metabole risico geassocieerd met PCOS en de ontwikkeling van metabole ziekten bij getroffen vrouwen behandelen en, waar mogelijk, voorkomen.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) is een levenslange stofwisselingsziekte, die 10-13% van alle vrouwen treft, en wordt geassocieerd met een grote gezondheidszorg en economische last, geschat op $ 8 miljard per jaar in de VS in 2020 (1, 2). Traditioneel beschouwd als alleen een voortplantingsstoornis, wordt het nu steeds duidelijker dat PCOS gedurende de hele levensloop van vrouwen in verband wordt gebracht met ernstige gevolgen voor de gezondheid van de stofwisseling (3, 4). Er is een tweevoudig verhoogd risico op diabetes mellitus type 2 (T2DM) en niet-alcoholische leververvetting, evenals opkomend bewijs van een verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten (HVZ) (5-7). Er zijn geen ziektespecifieke therapieën om het metabole risico bij vrouwen met PCOS te verminderen of te behandelen. Dit wordt consequent benadrukt als de belangrijkste zorg van PCOS-patiëntenbelangengroepen.

Androgeenovermaat is een hoofdkenmerk van PCOS en circulerende androgeenbelasting is nauw gecorreleerd met metabole complicaties (5, 8-12). Bij vrouwen met PCOS is het risico op het ontwikkelen van metabole disfunctie groter dan het risico van eenvoudige obesitas, wat suggereert dat een teveel aan androgeen een belangrijke rol speelt; een duidelijke mechanistische rol voor androgenen in dit proces moet echter nog worden opgehelderd (13, 14). Androgeenovermaat wordt geassocieerd met metabolisch schadelijke accumulatie van visceraal vet en circulerende testosteronniveaus correleren direct met het risico op T2DM en NAFLD. Spier is een cruciaal metabolisch doelweefsel dat een centrale rol speelt in het energiemetabolisme door processen zoals glucoseopname en oxidatie, evenals oxidatie van vetzuren om ATP in de mitochondriën te genereren (15). Recente mechanistische gegevens hebben aangetoond dat een teveel aan androgeen geassocieerd is met veranderingen in het transcriptionele profiel van skeletspiergenen die verband houden met metabolisme en energiebalans (15-17). Daarom is skeletspier waarschijnlijk een belangrijke plaats van overspraak tussen androgeenovermaat, verstoringen in het energiemetabolisme en het risico op metabole ziekte bij PCOS.

Defecte opname van glucose in de skeletspieren is een belangrijke vroege stap in de pathogenese van insulineresistentie bij PCOS en een vroege voorspeller van progressie naar openlijke diabetes mellitus type 2. Verminderde mitochondriale oxidatie van vrije vetzuren in skeletspieren, evenals andere stoornissen in de mitochondriale functie van skeletspieren, zoals oxidatieve fosforylering, worden in toenemende mate betrokken bij de pathogenese van metabole ziekten zoals T2DM (18-20). Afwijkingen in de mitochondriale functie van de skeletspieren zijn ook vastgesteld in kleinschalige onderzoeken bij vrouwen met PCOS en werden in verband gebracht met verminderde vetzuuroxidatie, gewichtstoename en een verhoogd risico op diabetes (21, 22).

Ik veronderstel dat androgeen-gemedieerde stoornissen in de energiebalans van de skeletspieren een belangrijke rol spelen in de pathogenese van metabole ziekten bij vrouwen met PCOS. Ik stel voor om dit te testen met behulp van cross-sectionele en interventionele benaderingen met behulp van state-of-the-art metabolische fenotyperingstools.

16. REFERENTIES

  1. Skiba MA, Islam RM, Bell RJ, Davis SR. Inzicht in variatie in prevalentieschattingen van polycysteus ovariumsyndroom: een systematische review en meta-analyse. Hum Rerod-update. 2018;24(6):694-709.
  2. Riestenberg C, Jagasia A, Markovic D, Buyalos RP, Azziz R. Gezondheidszorggerelateerde economische last van polycysteus ovariumsyndroom in de Verenigde Staten: zwangerschapsgerelateerde en langetermijngevolgen voor de gezondheid. J Clin Endocrinol Metab. 2021.
  3. Schiffer L, Arlt W, O'Reilly MW. Inzicht in de rol van androgeenactie in vrouwelijk vetweefsel. Grenzen van hormoononderzoek. 2019;53:33-49.
  4. Nanba AT, Rege J, Ren J, Auchus RJ, Rainey WE, Turcu AF. 11-geoxygeneerde C19-steroïden nemen niet af met de leeftijd bij vrouwen. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2615-22.
  5. Kumarendran B, O'Reilly MW, Manolopoulos KN, Toulis KA, Gokhale KM, Sitch AJ, et al. Polycysteus ovariumsyndroom, androgeenoverschot en het risico op niet-alcoholische leververvetting bij vrouwen: een longitudinaal onderzoek op basis van een eerstelijnsdatabase in het Verenigd Koninkrijk. PLoS Med. 2018;15(3):e1002542.
  6. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, et al. Diagnose en behandeling van polycysteus ovariumsyndroom: een klinische praktijkrichtlijn van de Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-92.
  7. Randeva HS, Tan BK, Weickert MO, Lois K, Nestler JE, Sattar N, et al. Cardiometabolische aspecten van het polycysteus ovariumsyndroom. Endocr Rev. 2012;33(5):812-41.
  8. Kempegowda P, Melson E, Manolopoulos KN, Arlt W, O'Reilly MW. Het impliceren van een teveel aan androgeen bij het verspreiden van metabole ziekten bij het polycysteus ovariumsyndroom. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820934319.
  9. Subramanian A, Anand A, Adderley NJ, Okoth K, Toulis KA, Gokhale K, et al. Verhoogde COVID-19-infecties bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom: een populatieonderzoek. Eur J Endocrinol. 2021;184(5):637-45.
  10. Barry JA, Kuczmierczyk AR, Hardiman PJ. Rapportage van de tarieven van depressie bij polycysteus ovariumsyndroom (PCOS). J Seksmed. 2014;11(7):1882-3.
  11. Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Risico op endometrium-, eierstok- en borstkanker bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom: een systematische review en meta-analyse. Hum Rerod-update. 2014;20(5):748-58.
  12. O'Reilly MW, Kempegowda P, Jenkinson C, Taylor AE, Quanson JL, Storbeck KH, et al. 11-geoxygeneerde C19-steroïden zijn de overheersende androgenen bij het polycysteus ovariumsyndroom. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):840-8.
  13. Escobar-Morreale HF, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, Luque-Ramirez M. De opvallende overeenkomsten in de metabole associaties van vrouwelijk androgeenoverschot en mannelijk androgeentekort. Hum afb. 2014;29(10):2083-91.
  14. O'Reilly MW, Huis PJ, Tomlinson JW. Androgeenwerking in vetweefsel begrijpen. J Steroïde Biochem Mol Biol. 2014;143:277-84.
  15. Nilsson E, Benrick A, Kokosar M, Krook A, Lindgren E, Kallman T, et al. Transcriptionele en epigenetische veranderingen die het skeletspiermetabolisme beïnvloeden bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4465-77.
  16. Insenser M, Montes-Nieto R, Martinez-Garcia MA, Escobar-Morreale HF. Een niet-gerichte studie van spierproteoom bij ernstig zwaarlijvige vrouwen met een teveel aan androgeen in vergelijking met ernstig zwaarlijvige mannen en niet-hyperandrogene vrouwen. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):389-98.
  17. Pasquali R, Casimirri F, Labate AM, Tortelli O, Pascal G, Anconetani B, et al. Lichaamsgewicht, vetverdeling en de overgangsstatus bij vrouwen. De Samenwerkingsgroep VMH. Int J Obes Relat Metab Disord. 1994;18(9):614-21.
  18. Hojlund K, Mogensen M, Sahlin K, Beck-Nielsen H. Mitochondriale disfunctie bij diabetes type 2 en obesitas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(3):713-31,x.
  19. Montgomery MK, Turner N. Mitochondriale disfunctie en insulineresistentie: een update. Endoc Connect. 2015;4(1):R1-R15.
  20. Szendroedi J, Phielix E, Roden M. De rol van mitochondriën bij insulineresistentie en diabetes mellitus type 2. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):92-103.
  21. Skov V, Glintborg D, Knudsen S, Jensen T, Kruse TA, Tan Q, et al. Verminderde expressie van nucleair gecodeerde genen die betrokken zijn bij mitochondriaal oxidatief metabolisme in skeletspieren van insulineresistente vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom. suikerziekte. 2007;56(9):2349-55.
  22. Hutchison SK, Teede HJ, Rachon D, Harrison CL, Strauss BJ, Stepto NK. Effect van lichaamsbeweging op insulinegevoeligheid, mitochondriën en computertomografie spierverzwakking bij vrouwen met overgewicht met en zonder polycysteus ovariumsyndroom. Diabetologie. 2012;55(5):1424-34.
  23. O'Reilly MW, Kempegowda P, Walsh M, Taylor AE, Manolopoulos KN, Allwood JW, et al. AKR1C3-gemedieerde vet-androgeengeneratie stimuleert lipotoxiciteit bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3327-39.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Geschat)

40

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Ierland
      • Dublin, Ierland
        • Werving
        • Royal Collage Of Surgeons
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Deze studie heeft tot doel vrouwen met PCOS te rekruteren die een BMI tussen 20 en 40 kg/m2 hebben met klinisch of biochemisch bewijs van androgeenoverschot. Hun gematchte controles zullen geen klinische kenmerken hebben van mogelijk polycysteus ovariumsyndroom (afwezigheid van klinische kenmerken van androgeenovermaat en ovulatoire disfunctie).

Beschrijving

Inclusiecriteria:

-

De deelnemers aan de PCOS-studie moeten aan de volgende inclusiecriteria voldoen:

  • Vrouwen met een bevestigde diagnose polycysteus ovariumsyndroom met androgeenovermaat op klinische of biochemische gronden
  • BMI 20-40kg/m2
  • Leeftijdscategorie 18-50 jaar
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven

Aan de volgende inclusiecriteria moet worden voldaan voor de deelnemers aan de controlestudie:

  • Geen klinische kenmerken van mogelijk polycysteus ovariumsyndroom (afwezigheid van klinische kenmerken van androgeenovermaat en ovulatoire disfunctie).
  • BMI 20.0-40kg/m2
  • Leeftijdscategorie 18-50 jaar
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven

Voor deelnemers met PCOS dient een diagnose van PCOS te worden gesteld op basis van de richtlijnen van de Androgeen Excess en PCOS (AE-PCOS) Society:

  • Androgeenoverschot (klinisch en/of biochemisch bewijs)
  • Chronische oligo-/anovulatie (klinisch en/of biochemisch bewijs)
  • Klinische en/of biochemische uitsluiting van andere aandoeningen die bovenstaande manifestatie zouden kunnen verklaren (bijv. congenitale bijnierhyperplasie, syndroom van Cushing, prolactinoom, bijnier- en gonadale tumoren)

Uitsluitingscriteria:

  • De deelnemer mag niet deelnemen aan het onderzoek als EEN van de volgende situaties van toepassing is:

    • Een bevestigde diagnose van diabetes
    • Huidig ​​of recent (<3 maanden) gebruik van medicijnen voor gewichtsverlies
    • Huidig ​​of recent gebruik van de orale anticonceptiepil of hormoonvervangende therapie (in de afgelopen 3 maanden)
    • Bloedhemoglobine <11,0 g/dl
    • Geschiedenis van alcoholisme of meer dan aanbevolen alcoholinname (aanbevelingen > 21 eenheden gemiddeld per week voor mannen en > 14 eenheden gemiddeld per week voor vrouwen)
    • Hemorragische aandoeningen
    • Behandeling met antistollingsmiddelen
    • Andere comorbiditeiten die volgens de onderzoekers van invloed kunnen zijn op de gegevensverzameling
    • Elke medische aandoening naar de mening van de onderzoeker die van invloed kan zijn op de veiligheid of validiteit van de resultaten
    • Zwangerschap of borstvoeding op het moment van geplande werving
    • Een diagnose van PCOS volgens Rotterdamse criteria waarbij de patiënt geen klinisch of biochemisch bewijs heeft van androgeenovermaat
    • Voorgeschiedenis van significante nier- (eGFR<30) of leverfunctiestoornis (ASAT of ALAT >tweemaal hoger dan ULN; reeds bestaande bilirubinemie >1,2 ULN)
    • Elke andere significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die het resultaat van het onderzoek kan beïnvloeden, of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen.
    • Deelnemers die hebben deelgenomen aan een ander onderzoek met een geneesmiddel voor onderzoek in de 12 weken voorafgaand aan de geplande werving
    • Gebruik van glucocorticoïden via welke weg dan ook in de afgelopen zes maanden
    • Huidige inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze invloed hebben op de steroïde- of metabole functie of inname van dergelijke geneesmiddelen gedurende de zes maanden voorafgaand aan de geplande rekrutering
    • Gebruik van orale of transdermale hormonale anticonceptie in de drie maanden voorafgaand aan de geplande werving
    • Gebruik van anticonceptie-implantaten in de twaalf maanden voorafgaand aan de geplande werving

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Vrouwen met PCOS

De deelnemers aan de PCOS-studie moeten aan de volgende inclusiecriteria voldoen:

  • Vrouwen met een bevestigde diagnose polycysteus ovariumsyndroom met androgeenovermaat op klinische of biochemische gronden
  • BMI 20-40kg/m2
  • Leeftijdscategorie 18-50 jaar
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven
Vrouwen zonder PCOS (controles)

Aan de volgende inclusiecriteria moet worden voldaan voor de deelnemers aan de controlestudie:

  • Geen klinische kenmerken van mogelijk polycysteus ovariumsyndroom (afwezigheid van klinische kenmerken van androgeenovermaat en ovulatoire disfunctie).
  • BMI 20-40kg/m2
  • Leeftijdscategorie 18-50 jaar
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Om de relatie tussen androgeenovermaat en skeletspierenergiemetabolisme bij vrouwen af ​​te bakenen
Tijdsspanne: 2,5 jaar
Basislijnverschillen in het skeletspierproteoom en differentieel gereguleerde routes met betrekking tot de mitochondriale functie bij hyperandrogene vrouwen met PCOS in vergelijking met gezonde controles
2,5 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Proteomische profilering van skeletspierbiopten zal worden geïntegreerd met serumsteroïde en niet-gerichte metaboloomgegevens om de relatie tussen androgenen en skeletspierenergiemetabolisme bij vrouwen af ​​te bakenen
Tijdsspanne: 2,5 jaar
Verschillen in het niet-gerichte serummetaboloom bij aanvang tussen vrouwen met PCOS en controles en Identificatie van differentieel gereguleerde routes om gerichte padanalyse in toekomstige studies te vergemakkelijken
2,5 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Royal College of Surgeons, Ireland

Medewerkers

University of Liverpool
University of Birmingham

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 augustus 2023

Primaire voltooiing (Geschat)

1 oktober 2025

Studie voltooiing (Geschat)

1 oktober 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

25 juli 2023

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

25 juli 2023

Eerst geplaatst (Werkelijk)

2 augustus 2023

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

17 april 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

15 april 2024

Laatst geverifieerd

1 april 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • REC 22/28

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Klinische gegevens (antropomorfe en medische geschiedenis) en gegevens van in vivo fenotypering zullen worden gepseudonimiseerd en geüpload naar Redcap met biomateriaalmonsters (urine, serum, spierbiopsie) opgeslagen in een bio-repository binnen het RCSI klinische onderzoekscentrum volgens ethische goedkeuring. Om een ​​eerlijk proces te garanderen en het delen van de gegevens te vergemakkelijken, zal het onderzoek online worden geregistreerd op (https://clinicaltrials.gov). Gegevens zullen op verzoek worden gedeeld in overeenstemming met het Wellcome-beleid en volgens REC-richtlijnen op het moment van aanvraag na publicatie van de resultaten.

IPD-tijdsbestek voor delen

6 maanden na publicatie

IPD-toegangscriteria voor delen

Om een ​​eerlijk proces te garanderen en het delen van de gegevens te vergemakkelijken, zal het onderzoek online worden geregistreerd op (https://clinicaltrials.gov). Gegevens zullen op verzoek worden gedeeld in overeenstemming met het Wellcome-beleid en volgens REC-richtlijnen op het moment van aanvraag na publicatie van de resultaten.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren