REFUEL PCOS Studio 1 (REFUEL-PCOS)

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una malattia metabolica permanente, che colpisce il 10-13% di tutte le donne ed è associata a un importante onere sanitario ed economico, stimato in 8 miliardi di dollari all'anno negli Stati Uniti nel 2020 (1, 2). Tradizionalmente considerato solo un disturbo riproduttivo, è ora sempre più chiaro che la PCOS è associata a gravi conseguenze sulla salute metabolica durante l'intero corso della vita delle donne (3, 4). Vi è un rischio raddoppiato di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e steatosi epatica non alcolica, così come evidenze emergenti di una maggiore incidenza di malattie cardiovascolari (CVD) (5-7). Non esistono terapie specifiche per la malattia per mitigare o trattare il rischio metabolico nelle donne con PCOS. Questo è costantemente evidenziato come la preoccupazione prioritaria tra i gruppi di difesa dei pazienti con PCOS.

L'eccesso di androgeni è una caratteristica cardinale della PCOS e il carico di androgeni circolanti è strettamente correlato alle complicanze metaboliche (5, 8-12). Nelle donne con PCOS, il rischio di sviluppare una disfunzione metabolica è superiore a quello conferito dalla semplice obesità, suggerendo che l'eccesso di androgeni è un fattore chiave; tuttavia, resta da chiarire un ruolo meccanicistico distinto per gli androgeni in questo processo (13, 14). L'eccesso di androgeni è associato all'accumulo di grasso viscerale metabolicamente deleterio e i livelli di testosterone circolante sono direttamente correlati al rischio di T2DM e NAFLD. Il muscolo è un tessuto bersaglio metabolico critico che svolge un ruolo centrale nel metabolismo energetico attraverso processi come l'assorbimento e l'ossidazione del glucosio, nonché l'ossidazione degli acidi grassi per generare ATP nei mitocondri (15). Recenti dati meccanicistici hanno dimostrato che l'eccesso di androgeni è associato a cambiamenti nel profilo trascrizionale dei geni del muscolo scheletrico legati al metabolismo e al bilancio energetico (15-17). Pertanto, è probabile che il muscolo scheletrico rappresenti un importante sito di diafonia tra eccesso di androgeni, disturbi del metabolismo energetico e rischio di malattia metabolica nella PCOS.

L'assorbimento difettoso del glucosio da parte del muscolo scheletrico è un primo passo fondamentale nella patogenesi dell'insulino-resistenza nella PCOS e un predittore precoce della progressione verso il diabete mellito di tipo 2 conclamato. L'alterata ossidazione mitocondriale degli acidi grassi liberi nel muscolo scheletrico, così come altri disturbi nella funzione mitocondriale del muscolo scheletrico come la fosforilazione ossidativa, sono sempre più implicati nella patogenesi di malattie metaboliche come il T2DM (18-20). Anomalie nella funzione mitocondriale del muscolo scheletrico sono state identificate anche in studi su piccola scala in donne con PCOS e sono state associate a ridotta ossidazione degli acidi grassi, aumento di peso e aumento del rischio di diabete (21, 22).

Ipotizzo che i disturbi mediati dagli androgeni nel bilancio energetico del muscolo scheletrico giochino un ruolo importante nella patogenesi della malattia metabolica nelle donne con PCOS. Propongo di testare questo utilizzando approcci trasversali e interventistici utilizzando strumenti di fenotipizzazione metabolica all'avanguardia.

16. RIFERIMENTI

1. Skiba MA, Islam RM, Bell RJ, Davis SR. Comprensione della variazione nelle stime di prevalenza della sindrome dell'ovaio policistico: una revisione sistematica e una meta-analisi. Aggiornamento Hum Reprod. 2018;24(6):694-709.
2. Riestenberg C, Jagasia A, Markovic D, Buyalos RP, Azziz R. Onere economico correlato all'assistenza sanitaria della sindrome dell'ovaio policistico negli Stati Uniti: conseguenze sulla salute correlate alla gravidanza ea lungo termine. J Clin Endocrinol Metab. 2021.
3. Schiffer L, Arlt W, O'Reilly MW. Comprensione del ruolo dell'azione degli androgeni nel tessuto adiposo femminile. Frontiere della ricerca sugli ormoni. 2019;53:33-49.
4. Nanba AT, Rege J, Ren J, Auchus RJ, Rainey WE, Turcu AF. Gli steroidi 11-ossigenati C19 non diminuiscono con l'età nelle donne. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2615-22.
5. Kumarendran B, O'Reilly MW, Manolopoulos KN, Toulis KA, Gokhale KM, Sitch AJ, et al. Sindrome dell'ovaio policistico, eccesso di androgeni e rischio di steatosi epatica non alcolica nelle donne: uno studio longitudinale basato su un database di cure primarie del Regno Unito. PLoS Med. 2018;15(3):e1002542.
6. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, et al. Diagnosi e trattamento della sindrome dell'ovaio policistico: una linea guida di pratica clinica della Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-92.
7. Randeva HS, Tan BK, Weickert MO, Lois K, Nestler JE, Sattar N, et al. Aspetti cardiometabolici della sindrome dell'ovaio policistico. Endocr Rev. 2012;33(5):812-41.
8. Kempegowda P, Melson E, Manolopoulos KN, Arlt W, O'Reilly MW. Implicazione dell'eccesso di androgeni nella propagazione della malattia metabolica nella sindrome dell'ovaio policistico. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820934319.
9. Subramanian A, Anand A, Adderley NJ, Okoth K, Toulis KA, Gokhale K, et al. Aumento delle infezioni da COVID-19 nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico: uno studio basato sulla popolazione. Eur J Endocrinolo. 2021;184(5):637-45.
10. Barry JA, Kuczmierczyk AR, Hardiman PJ. Segnalazione dei tassi di depressione nella sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). J Sesso Med. 2014;11(7):1882-3.
11. Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Rischio di carcinoma endometriale, ovarico e mammario nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico: una revisione sistematica e una meta-analisi. Aggiornamento Hum Reprod. 2014;20(5):748-58.
12. O'Reilly MW, Kempegowda P, Jenkinson C, Taylor AE, Quanson JL, Storbeck KH, et al. Gli steroidi 11-ossigenati C19 sono gli androgeni predominanti nella sindrome dell'ovaio policistico. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):840-8.
13. Escobar-Morreale HF, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, Luque-Ramirez M. Le sorprendenti somiglianze nelle associazioni metaboliche dell'eccesso di androgeni femminili e della carenza di androgeni maschili. Riproduzione ronzio. 2014;29(10):2083-91.
14. O'Reilly MW, House PJ, Tomlinson JW. Comprendere l'azione degli androgeni nel tessuto adiposo. J Steroide Biochem Mol Biol. 2014;143:277-84.
15. Nilsson E, Benrick A, Kokosar M, Krook A, Lindgren E, Kallman T, et al. Cambiamenti trascrizionali ed epigenetici che influenzano il metabolismo del muscolo scheletrico nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4465-77.
16. Insenser M, Montes-Nieto R, Martinez-Garcia MA, Escobar-Morreale HF. Uno studio non mirato sul proteoma muscolare in donne gravemente obese con eccesso di androgeni rispetto a uomini gravemente obesi e donne non iperandrogeniche. Eur J Endocrinolo. 2016;174(3):389-98.
17. Pasquali R, Casimirri F, Labate AM, Tortelli O, Pascal G, Anconetani B, et al. Peso corporeo, distribuzione del grasso e stato menopausale nelle donne. Il gruppo collaborativo VMH. Int J Obes Relat Metab Disordine. 1994;18(9):614-21.
18. Hojlund K, Mogensen M, Sahlin K, Beck-Nielsen H. Disfunzione mitocondriale nel diabete di tipo 2 e obesità. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(3):713-31, x.
19. Montgomery MK, Turner N. Disfunzione mitocondriale e resistenza all'insulina: un aggiornamento. Endocr Connect. 2015;4(1):R1-R15.
20. Szendroedi J, Phielix E, Roden M. Il ruolo dei mitocondri nella resistenza all'insulina e nel diabete mellito di tipo 2. Nat Rev Endocrinolo. 2011;8(2):92-103.
21. Skov V, Glintborg D, Knudsen S, Jensen T, Kruse TA, Tan Q, et al. Ridotta espressione di geni codificati nel nucleo coinvolti nel metabolismo ossidativo mitocondriale nel muscolo scheletrico di donne insulino-resistenti con sindrome dell'ovaio policistico. Diabete. 2007;56(9):2349-55.
22. Hutchison SK, Teede HJ, Rachon D, Harrison CL, Strauss BJ, Stepto NK. Effetto dell'esercizio fisico sulla sensibilità all'insulina, sui mitocondri e sull'attenuazione muscolare della tomografia computerizzata nelle donne in sovrappeso con e senza sindrome dell'ovaio policistico. Diabetologia. 2012;55(5):1424-34.
23. O'Reilly MW, Kempegowda P, Walsh M, Taylor AE, Manolopoulos KN, Allwood JW, et al. La generazione di androgeni adiposi mediati da AKR1C3 guida la lipotossicità nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3327-39.